摘要

溶致液晶具有能够与外部环境相通的水通道，因该特殊结构而具有良好的生物相容性、黏附性、缓释特性、优良的载药适应性、且皮肤渗透性好。溶致液晶制备方法简单、表征方法成熟、热力学稳定、性能优良，作为经皮给药载体具有很好的前景。

本文对溶致液晶的性质，包括组成、制备、表征和作为经皮给药载体的研究进展进行综述，着重对溶致液晶作为经皮给药载体的研究进行论述，为进一步研究溶致液晶经皮载药系统提供参考。

关键词

溶质液晶；经皮给药；药物载体

正文

液晶通常指在一定温度范围内呈现介于固相和液相之间的中间相的有机化合物。液晶处于中间相，因此既有液体又有晶体的特性，这使其具有一些独特的性质。按液晶的形成条件，可分为溶致液晶、热致液晶、压致液晶、流致液晶等[1]。溶致液晶（lyotropic liquid crystals, LLC）由一定浓度的两亲性分子在极性溶剂（多为水）中自发堆积形成，该体系主要分为层状液晶、立方相液晶和六角相液晶，液晶的性质主要受两亲性分子类型、稳定剂和制备过程的影响[2-4]。其中，立方相液晶和六角相液晶可与过量的水共存，且内部构造十分有趣，可同时存在亲水区、疏水区及脂质层, 使其具有优良的载药适应性，可以包裹疏水性、亲水性和两亲性药物[5-6]。溶致液晶由于其独特的结构特性和载药特点吸引了药学研究者的关注，其中，溶质液晶作为经皮给药载体的优势十分突出[7]，本文从溶致液晶结构组成、制备、表征、作为经皮给药载体应用进展方面分别进行阐述。

1、溶质液晶的组成、制备和表征

溶致液晶与胶束､脂质体等制剂都是由两亲性分子组装而成,只是结构有所差异,见图 1｡其中最显著的不同是溶致液晶的内部具有与外部溶剂相通的管道结构,这使溶致液晶具有类似于脂质体的良好的生物相容性的同时,又具备了不同于脂质体的开放性结构｡构建溶致液晶的脂质类型､稳定剂和制备过程是影响溶致液晶结构特性的三个要素｡例如,采用植烷三醇制备所得溶致液晶多为六角相,采用单油酸甘油酯制备的颗粒粒径比采用植烷三醇制备的更小且多为立方相;稳定剂较多的系统制备的粒径更小,稳定剂浓度的增加导致熔融脂质和水之间的界面张力大幅降低,因此能够产生更大的表面积,制得更小粒径的立方体[8];此外,自上而下法比自下而上法制备的溶致液晶更小和更稳定[9]｡

1.1 溶致液晶的组成

与其他系统相比,溶致液晶多由毒性小的两亲性材料在溶剂中自组装而成,具有生物利用度高､毒性低的特点[10-11]｡其最常应用的两亲性材料为植烷三醇(PH)､甘油单油酸酯(GMO)和壳聚糖(CS)｡

为了优化溶致液晶的释药行为,人们在此基础上还对比了其他具有相似性质的材料对溶致液晶释药行为的影响｡Zhang Pei 等人[12]还比较了 GMO 与甘油二油酸酯(GDO)和甘油三油酸酯(GTO)的性质和体内外释药行为｡结果表明,GTO 作为一种完全取代的甘油酯,其组成的凝胶体系在流变性能和微观结构上与其他两种甘油酯凝胶有显著差异｡与其他两组相比,GTO 凝胶具有更少的突释行为和更稳定的释放曲线｡这证明与不完全取代的 GMO 和 GDO 相比,GTO 最适合开发缓释给药系统｡

为了提高溶致液晶的稳定性及载药性能,Wang Bei 等人[13]以 VEGF 为模型药,研究辛基葡萄糖苷(OG)作为水化调节剂,对溶质液晶的相行为的影响,结果表明 OG 可增大 GMO 的堆积曲率可增强其稳定性,立方相液晶的水通道直径增大(见图 2),包载的药量更大､释药更快｡

为了进一步优化溶质液晶的稳定性,人们对溶致液晶制备过程中添加的稳定剂与不同的两亲性材料的作用原理也进行了研究｡普朗尼克 F-127(泊洛沙姆 P407)是文献中提到的最常见的稳定剂[14],其对于两亲性材料不同的溶质液晶具有不同的作用原理和特性｡对于 PT 而言,F-127更容易吸附在颗粒表面[15],这说明对于 GMO 而言,F-127 受多酚氧化酶模块的影响更容易插入两亲性双层分子层中,最终表现出来的稳定作用更强｡

1.2 溶致液晶的制备

溶致液晶由两亲性分子构成,其形成原理类是在胶束的形成原理上增加了一个进一步组装的过程,即当两亲性化合物的量少于溶剂量时,会铺满水界面;而当其超过临界胶束浓度(CMC)时,就会形成胶束,这些胶束具有不同形状;而当浓度继续增加,胶束将组装成介于固体与液体之间的中间相,这些不同结构的中间相即为溶致液晶[16]｡溶质液晶结构变化变可对药物的包载和释放产生很大影响｡因此溶致液晶的制备方法会影响溶致液晶的性质,进而影响其载药释药性能｡

溶致液晶的制备方法会影响溶致液晶的类型｡基于前人多次实验总结的经验以及为了便于将其开发成可批量生产的制剂,大多数研究选取机械搅拌法和前体注入法作为溶致液晶的制备方法,制备方法会影响最终得到的溶致液晶类型､粒径大小及稳定性｡

机械搅拌法在水浴加热下将脂质材料及稳定剂熔融,将该共熔物缓慢地滴加到过量的预热水相中,机械搅拌混匀,而后再经过高压均质或者超声粉碎后最终制得溶致液晶多为六角相,相比于前体注入法,TD 方法为处方提供了更高和更有效的超声能量,因此粒径更小更稳定[17]｡

前体注入法将脂质材料溶解于适量溶剂中,搅拌使其形成前体溶液,该前体溶液透明且黏度较低,将前体溶液缓慢地滴入水相中,搅拌混匀,然后高压均质制得液晶｡这两种方法相比而言,机械搅拌法为制剂提供的能量更高,获得的颗粒粒径更小,前提注入法制备的溶致液晶多为立方相[18]｡制备过程中的微环境如温度､离子强度､pH､血清蛋白的存在也会对溶致液晶的性质也会造成影响[19]｡

1.3 溶致液晶的表征

可使用 Zeta sizer 3000HAS 测量电泳光散射来测量粒子的 ζ 电位,ζ 电位可表征体系表面电性[20]｡通过动态光散射(DLS)可测量溶致液晶的流体动力学半径 Rh 和分散指数(PDI)｡

用静态光散射,通过使用 Zimm 和 Guinier 图来估计纳米系统的回转半径 Rg,在宽角范围内同时进行动态和静态光散射测量,计算 Rg / Rh 以此表征溶致液晶的形态｡根据小角度X射线散射谱图中样品的散射因子的比值,可判断溶致液晶晶格类型,在小角度X射线散射应用于溶致液晶结构判断的应用的基础上,Adrian 等人[21]将不同剪切速率的液晶结构间的转换过程与具有不同斜率的剪切稀变黏度曲线相关联,得到可表征流动条件下液晶结构的方法｡但小角度X射线散射的灵敏度不足以检测 F-127 与不同的两亲性分子的相互作用差异,而荧光光谱可以作为小角度X射线散射阐述在溶致液晶微环境的差异,Maria Chountoulesi 等人[19]通过芘探针模拟低分子量疏水性药物,用荧光光谱测试溶致液晶内部发生的微极性和微流体变化,阐述疏水性药物对溶致液晶中两亲性分子及稳定剂之间力的作用的影响｡低温透射电子显微镜可应用于溶致液晶的形态表征[22]｡低温透射电镜的主要优点是,在溶致液晶急剧冻结后直接观察,这样获得的结果与它们的自然状态非常接近,能够更真实地显示出溶致液晶内部构造和三维结构｡

2、溶致液晶作为经皮给药载体的研究

2.1 溶致液晶作为经皮给药载体的特点

溶致液晶由两亲性分子组成，其结构和化学性质与细胞膜高度相似，内部具有与外部溶剂相通的管道结构，载药适应性更强，最终促使其能够负载药物穿透角质层，从而促进药物的透皮渗透[23]，该促透过程如图 3。

溶致液晶特殊的结构，使其粘性更好，这些性质令溶致液晶作为经皮给药载体具有诸多优点：①生物相容性好，毒性小。Nadia 等[24]制备了负载磺胺嘧啶银的立方相溶致液晶，将其用于治疗皮肤烧伤，与 Dermazin® 等其他市售制剂相比，愈合效果良好，且副作用小。由 GMO 和 PT 构建的液晶在统计学上表现出明显的药物渗透促进作用且无毒[25]。皮肤刺激试验表明，该制剂对人类使用是安全的。②生物粘附性较好，药物从载体中的释放更可控，因此可以长时间作用于皮肤表面具有缓释作用。彭新生等[26]将立方液晶凝胶用作辣椒碱的载体缓慢持续释放药物，用于减轻手术后患者伤口的疼痛，减少换药频率。③可增强皮肤渗透性。Bender 等[27]研究碱性蕊香红 B 的渗透路径，以人皮肤进行体外研究，结果显示：碱性蕊香红 B 的水溶液和软膏主要通过细胞间的脂质渗透，而碱性蕊香红 B 被载入 GMO 和 PT 立方液晶中后主要通过表皮上微小的裂缝透过皮肤，溶质液晶透过皮肤的角质层，并在吸收后于皮肤中滞留，缓慢释药。

2.2 药物对溶致液晶释放药物的影响

除了溶致液晶自身性质对药物的释放造成影响之外，药物也会对溶致液晶释药行为造成影响，溶致液晶包载的药物性质不同，会影响溶致液晶的流动性或两亲性分子堆积的紧密度，进而影响药物的体外释放行为[28]。当前研究中，药物对溶致液晶的影响来自两方面：①药物结构的影响。Martiel 等人发现[29]，药物或长链油相的包封会降低脂尾的流动性，使其呈现固态液晶固体一面的性质更多一些，从而最终导致药物的释放的更加持久，这或许对于需要持续给药的药物更加有利，再进行更多的药物对溶致液晶释放行为影响的研究，有利于进一步阐明其释放药物的机制，以便于后续开发。此外，药物浓度也对溶致液晶的释放行为有所影响。②药物浓度的影响。Gartil 等人研究指出[30]，装载较高浓度的药物的溶致液晶，特别是反六角相液晶，会更容易发生基于纳米结构的密集堆积，使药物难以从载体中释放出来。因此，药物的性质，药物的浓度，都对溶致液晶的释放药物行为有影响，这种影响不能一概而论，需要辩证看待，当这种影响的程度，即药物释放速度减缓的程度适中时，对于需要缓释或长效作用的药物有利，但当这种影响超出了一定范围，就会导致药物迟迟达不到有效浓度，影响药效。

2.3 溶质液晶经皮给药制剂的应用进展

随着研究的不断深入，溶致液晶经皮制剂逐步应用于：①辅助光动力疗法研发。溶致液晶可开发用于光动力疗法。Petrilli 等将新型光敏剂（二氢卟酚衍生物）负载于溶致液晶，用于局部输送治疗[31]。②温敏溶致液晶的研究。Liu 等[32]在溶致液晶中加入丹皮酚，通过调节丹皮酚含量，得到了可在体表温度发生相变温度敏感型溶致液晶经皮给药系统。改研究为药物在接触人体表皮达到相变温度进而使药物暴露从而加速释放提供了研究基础，有利于一些需要药物达到高浓度进而发挥疗效的经皮给药治疗。③生物大分子的传递。生物大分子经皮给药可以避免首过效应保护生物大分子不会失活，找到能够很好地包载并顺利释放生物大分子的载体十分重要，溶致液晶具有良好的载药和释药性能，可以作为生物大分子的载体。Boge 等研究了抗菌肽（AMP）LL-37 在局部递送中的应用。他们比较了三种方法，最终得出将 LL-37 预先加载至溶致液晶，然后再分散至纳米粒子的方法所制备的溶致液晶 LL-37 具有高效的抗菌活性[33]。④基因治疗。Vicentini 等[34]制备并评估了 siRNA 的溶致液晶经皮给药制剂，发现 GAPDH siRNA 在角质层的渗透增加且对皮肤无刺激，证明了溶致液晶具有将 siRNA 有效地传递到皮肤中的潜力。Depieri 等[35]研究了siRNA 溶致液晶应用于皮肤病治疗效果，发现该 siRNA 制剂具有较高的细胞摄取率（细胞摄取率 ＞ 90%），与 Triton-X（中度刺激性)相比，该制剂对皮肤无刺激性，生物相容性更佳。

3、结论与展望

溶致液晶的整体特性使其非常适合于开发成经皮给药制剂。其制备简单，制备过程中所需要的剪切力小、稳定性好、表征方法成熟、易于产业化生产。溶致液晶载药范围广、控释能力强、生物粘附性好、对皮肤无刺激。且可通过进一步研究溶致液晶制备过程中的参数条件来更精准地调控其载药能力。综上特点皆令溶致液晶具有开发为经皮给药制剂的潜力。另外，溶致液晶能够传递生物大分子，可开发为经皮免疫制剂，避免首过效应以及注射的疼痛。现如今，发展中药提取物或中药复方的载药体系十分紧迫，然而其中脂溶性分子的溶解和溶出较差，而其他水溶性比较好的化合物，却不能透过细胞脂质，因此中药制剂开发的关键在于寻找一种具有很强兼容性的载体。溶致液晶具有很强的载药包容性，无论是疏水性还是亲水性的药物其都能包载，这令溶致液晶在包裹含复杂成分的中药提取物或中药复方药物以及调节其释放方面具有很大的研究空间，可以开发中药提取物的溶致液晶透皮给药制剂。

参考文献

详见 《中国药剂学杂志》2022 年5月 第20 卷 第3期