01、什么是2类改良型新药

2020年6月30日，国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告（2020年第44号）指出：2类改良型新药是指境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。具体分为：

1.1：含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。

1.2：含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。

1.3：含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。

1.4：含有已知活性成份的新适应症的药品。

02、2类改良型新药药学研究的现状

从上文可知，2类改良型新药是在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径以及适应症等进行优化，具有明显临床优势的药品。与全新靶点和结构的创新药相比，改良型新药具有更多可以借鉴的已知活性成分药品的研究数据（这里的研究数据包括药学、非临床和临床研究数据），可缩短临床研发的周期。

2类改良型新药的药学研究需要服务于拟改良的临床优势，即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药依从性。

那也就说，我们需从临床端口逆推非临床端口，制定合理的非临床研究策略；然后基于非临床研究情况逆推至药学CMC，从而制定合理的药学研究策略。

那么，对于化药2类改良型新药药学研究关键问题：杂质限度控制策略如何制定呢？下文笔者将进行抛转引入。

03、化药2类改良型新药药学研究关键问题：杂质限度控制策略

对于2类改良型新药，其药学杂质限度制定通常不像1类创新药具有“自主定价权”，更多的是采用与被改原研制剂的桥接研究的策略制定杂质控制策略。

情形1：与被改原研制剂完全桥接，即完全依赖原研制剂桥接自研制剂的安全有效性的。

杂质控制策略：对于完全依赖原研制剂桥接制剂的安全性的，也就意味着基于改良目的，拟改良制剂通常不需要开展额外的非临床研究毒理学以支持临床研究。这类改良的情况，拟改良制剂通常采用与原研制剂相同的给药途径，不改变体内的药代动力学和组织分布特征。如不改变给药途径的改剂型口溶膜品种，以提高用药依从性的。

对于上述这类改良情形，改良制剂需要与被改原研制剂就关键进行质量属性进行全面对比。需依据原研质量标准控制已知杂质的限度，且杂质谱要与被改原研制剂一致。未知杂质需要参照ICHQ3B进行制定，对于超过鉴定限的，需要进行鉴定；超过界定限的，需要进行安全性研究或优化处方工艺。

情形2：不依赖于被改原研制剂的安全有效性数据的，即通过自行开展非临床毒理学研究以支持临床研究的。

杂质控制策略：通过自行开展非临床毒理学研究以支持临床研究的，这类改良的情况，通常拟改良制剂改变了体内的药代动力学和组织分布特征，以达到预期的临床改良目的。

对于上述这类改良情形，临床试验样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平。也就是说拟改良制剂的最终杂质控制限度不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平。因此，对于毒理批次，也就上文提到的动物安全性试验批次，其杂质水平的含量的控制策略决定了后续产品的杂质控制限度。

温馨提示：毒理批的代表性以及破坏方式，也是非常关键和值得关注的问题。如毒理批破坏方式不合理或者毒理批不具有代表性，那么所开展的非临床安全性将不具有代表性，很可能不能支持后续的临床试验以及本品最终的NDA上市申请。

案例分享：某片剂IND申请时，提供的资料显示API主药在水中溶解度非常低（几乎不溶），制剂规格为300mg、450mg，4周毒理学批次样品的原料药（未碾磨）粒径分布明显大于临床批次样品（研磨处理），数据如下：

上述案例中，毒理批和临床批次的原料药处理方式不同，需评估研磨处理后，毒理学安评研究时药物是否暴露充分，是否支持早期临床试验剂量？需关注毒理学样品原料药粒度分布、给药形式等与临床样品的可桥接性。如果不能桥接，可能导致安全性风险！

情形3：活性代谢产物的限度如何控制？

由于某些改良品种剂型的特点，与已上市原研制剂比较，改良制剂在特定条件下稳定性相对差一些，导致本品的活性代谢产物比原研制剂增长更快，故需适当放宽该活性代谢产物的限度。那么，2类改良新药中活性代谢产物的质量标准如何制定？

分析策略：

1、ICHM3中指出，只有在人体代谢产物的暴露量超过药物相关总暴露量的10%，且在人体中暴露量水平明显高于毒理学试验中的最大暴露量时，才需要对该代谢产物进行非临床评价，以支持Ⅲ期临床试验。对于每日给药量小于10mg的药物，当药物代谢产物所占比例更大时，才可能需要对该代谢产物进行非临床评价。对于一些没有毒性担忧的代谢产物（例如，大多数谷胱甘肽结合物），不需要进行非临床评价。对于确实有安全性担忧的代谢产物（例如人体特有代谢产物），应根据具体情况具体分析的原则考虑进行非临床评价。

2、基于上述背景信息，需要我们判断该活性代谢产物在体内的暴露量的占比情况，而这一信息通常在原研的审评报告中会提到。评估该活性代谢产物在体内的暴露量的占比，以及药理毒理学研究情况。

3、ICH Q3B（R2）中指出：“对于是动物和/或人体中的重要代谢物的降解产物，通常也视为已通过界定”。因此，从安全性角度考虑，代谢物杂质的限度可以放宽。

案例分享：某2类改良新药，NDA申请时，拟放宽某活性代谢产物的标准限度。IND申报标准将该杂质作为特定杂质进行控制，由于IND申报阶段稳定性数据有限（仅提供加速1月数据），IND申报时暂定将活性代谢产物限度定为0.7%。目前基于多批次自研制剂质量研究以及更长周期稳定性研究结果，拟将活性代谢产物控制限度修订至1.4%。

审评考虑： 

作为体内活性代谢产物，从安全性角度考虑，控制限度放宽至1.4%未见明显安全性风险。

审评建议：

1、建议申请人继续累计稳定性数据，并结合多批次稳定性数据综合确定限度。

2、同时，结合品种特点，关注活性代谢产物限度放宽对产品特性与关键质量控制项目的检测结果是否有影响。从上述角度完善相关研究，从而进一步确认活性代谢产物限度的合理性。

温馨提示：由于IND阶段研究数据较少，建议IND阶段制定合理的标准限度，为NDA标准的制定预留合理的空间。

后记 

对于2类改良型新药，其药学研究策略，当然也包括非临床研究策略以及临床研究策略一直是困扰同行的问题，通常也是无固定答案的。这是由于2类改良型新药，情形复杂；同时，也无相关法规明确研究内容。因此我们需要case by case，综合运用各类法规以及类似案例的改良策略（当然，有时候还需要一些天马行空的灵感），进行灵活运用。