无菌工艺模拟试验是工艺监测的重要组成部分，是确认无菌工艺控制有效性的重要手段。近年来，在药品GMP符合性检查中，发现部分药品生产企业对无菌工艺模拟试验的管理存在较为一些共性的问题，例如试验设计不合理、试验记录不规范等，可能导致无法正确评价无菌生产过程的可靠性。本期“错题本”聚焦典型缺陷，通过分析、法规要求和整改建议，帮助企业提升无菌工艺控制水平。

错题1：药品生产企业对无菌工艺模拟试验的设计不合理。

问题举例：

无菌工艺模拟试验方案中未设置模拟某项干预操作的可接受次数上限且部分实际干预操作未在试验方案体现，如穿越灌装线轨道的动作等；无菌工艺模拟试验用培养基为TSB培养基，其培养基促生长能力试验未考虑环境监测中发现的典型微生物；方案所设计的纠正性干预不合理，包括模拟A级洁净风机停机等。

分析：

上述错题风险点在于污染风险未被真实评估，工艺代表性缺失，缺少部分模拟干预活动或模拟干预次数不足，无法建立科学的干预管理标准。促生长能力验证不充分，某些微生物可能在培养基中生长受限，导致污染未被检出。无菌工艺模拟试验不应当通过挑战不合理的干预证明其合理性。无菌工艺控制的有效性取决于工艺设计、药品质量体系和工艺控制的执行情况、培训、监测数据的评估等，不能仅通过无菌工艺模拟试验结果确认。

法规要求：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录第四十七条规定：应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。

国家药品监督管理局发布的《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》6.3.5.2规定：除标准菌株之外，还可考虑加入环境监测和无菌检查中发现的典型微生物。促生长试验接种量应小于100CFU，按照中国药典要求培养，以证明培养基能够支持微生物的生长。

《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》6.7规定：最差条件并不是指人为创造的超出允许范围的生产状况和环境。为了确认无菌工艺风险控制的有效性，应通过风险评估并结合无菌生产工艺、设备装备水平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验最差条件。

《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》6.8.2规定：模拟试验中干预设计应与实际的生产活动保持一致，模拟试验不应挑战不合理的干预，以证明其合理性。

《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》6.8.3.3规定：模拟试验应设计并实施足够数量的纠正性干预。干预频次的设计应考虑实际生产情况，按比例覆盖模拟试验的全过程。

《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》10.2规定：以现行药品GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，低于规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验来证实其无菌控制的合理性。

建议：

（1）设计无菌工艺模拟试验方案时，模拟试验方案设计应结合无菌生产工艺，尽量与实际无菌操作过程保持一致，以求试验结果真实反映生产过程的无菌保障水平。

（2）模拟试验方案设计时，无菌工艺模拟应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，以及生产中可能出现的各种干预和最差条件。

（3）根据所选择的培养基，按照中国药典要求进行促生长能力试验。除标准菌株之外，还可考虑加入环境监测和无菌检查中发现的典型微生物。

（4）通过风险评估并结合无菌生产工艺、设备装备水平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验最差条件。

错题2：无菌工艺模拟试验的记录内容不完整，对结果分析评估不到位。

问题举例：

无菌工艺模拟试验中的损失数量明显高于正常生产的损失数量，企业未对此情况进行说明或调查；模拟试验记录中仅记录了总的培养支数，未记录剔废未培养的支数以及未培养的原因等。

分析：

上述错题风险点在于调查缺失导致未能及时发现可能存在的人员操作失误、设备或工艺缺陷等，暴露企业质量体系对偏差的响应机制缺失。若是日常生产中按规定不需要剔除的产品，模拟试验时是应保留、培养并纳入评估的，如果将其剔除而不进行培养，则会导致无菌工艺模拟试验结果不可信。同样，模拟试验记录如不完整，可能会掩盖潜在的污染风险，影响对无菌保障水平的评估。

法规要求：

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百五十条规定：任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录。

《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》6.8.5规定：实际工艺中如明确规定受干预影响的产品（容器）应从生产线上剔除，在模拟试验时也可剔除。模拟试验时产生的这类产品（容器）可不培养，但不培养的容器应予以记录并评估其合理性。如在干预发生前已经密封，在日常生产中按规定不需要剔除的产品，模拟试验时也应保留、培养并纳入评估。

《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》6.10.1规定：模拟试验中密封缺陷产品的剔除工艺应采用日常生产的剔除工艺。除密封缺陷的产品外，其他外观缺陷、灌装量异常的模拟产品也应进行培养。

建议：

（1）模拟试验的剔除标准应与日常生产的完全一致。当模拟试验剔除量异常时，应启动偏差调查，分析是否因操作失误、设备故障或干预不当导致剔除量异常。

（2）应记录剔除品的数量、位置、时间、具体原因（如密封缺陷），并评估日常生产与模拟试验的剔除标准是否存在差异。对于未培养的剔除品，应明确记录其支数、位置、剔除原因（如干预导致污染风险），并评估对其不进行培养的合理性。如在干预发生前已经密封，在日常生产中按规定不需要剔除的产品，模拟试验时也应保留、培养并纳入评估。

（3）应记录已灌装、已培养、未培养样品的数量，实现物料平衡和可追溯性。