摘要

目的 对照《药品注册管理办法》中有关条款，分析研究近几年药品注册检验工作中出现的新情况和新问题，对《药品注册管理办法》提出修订建议。

方法 从药品注册标准问题，药品注册检验的启动，药品注册申请时的工艺验证，跨省抽样和检验等几个方面进行研究，分析其对药品注册检验的效率与效果的影响。

结果与结论 《药品注册管理办法》可考虑从药品注册标准应当符合的要求、药品注册检验的启动原则、药品注册申请时的工艺验证要求和跨省协作的工作机制等几个方面进行修订，以适应国家深化药品监管改革促进医药产业高质量发展的新形势和新要求。

【关键词】药品；注册检验；药品注册管理办法；建议

为落实《药品注册管理办法》[1]（以下简称“《办法》”）的相关要求，中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）组织起草了《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）2020 年版》（以下简称“试行《规范》”），自 2020年 7 月 1 日起实施。试行《规范》在指导全国规范开展药品注册检验工作，支持药品审评审批中发挥了重要作用。

试行《规范》实施 4 年来，国家药品监督管理局（以下简称“国家局”）研究制定了一系列鼓励医药创新发展、优化审评审批、加强监管、服务行业的改革举措，出台了多个涉及药品注册检验的相关文件，药品审评中心发布了《办法》的相关配套文件，药品注册申请人和各级药品检验机构在工作中遇到了许多新的情况和问题，试行《规范》已不适应新的形势和要求，迫切需要修订。为落实国家局对药品注册检验的新要求，与配套文件相衔接，在充分听取申请人和检验机构反馈意见的基础上，中检院组织对试行《规范》进行了修订。《药品注册检验工作程序和技术要求规范（2025 年修订版）》（以下简称“新版《规范》”）于2025年7月14日发布，自2025年8月1日起实施 。

修订中，在对公开征集到的数百条反馈意见进行分析研判时发现，申请人反馈的一些问题存在一定的普遍性，提出的意见和建议具有一定的合理性，但因其与《办法》中有关条款的要求不一致而无法在新版《规范》中予以采纳。本文旨在对照《办法》中有关条款，分析申请人在药品注册检验工作中遇到的实际问题，从药品注册标准应当符合的要求、药品注册检验的启动原则、药品注册申请时的工艺验证要求和跨省协作的工作机制等 4 个方面对《办法》提出修订建议。

01《办法》的要求及申请人反馈的问题

1.1 药品注册标准问题

《办法》第八条规定，药品注册标准应当符合《中华人民共和国药典》通用技术要求。2017 年 6 月，我国正式加入人用药品注册技术要求国际协调会（ICH），意味着中国药典将逐步转化和实施 ICH 相关指导原则。相当数量的境外申请人提出，对于符合经评估可行的欧美日等国药典通用技术要求的注册标准，应当被允许，特别是对于中国药典和欧美日药典已经协调一致的，符合ICH Q4B 指导原则的检测项目。例如：中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会（RDPAC）工作组曾对无菌检查法使用的菌株做过相关数据研究，在基因序列、促生长功能以及方法学适用性方面，中国医学微生物菌种保藏管理中心（CMCC）菌株和美国典型菌种保藏中心（ATCC）菌株具有等效性，均可满足预期用途，但目前 CMCC 菌株和 ATCC 菌株仍然没有互认，影响了申请人开展已上市产品的相关变更。

1.2 药品注册检验的启动

《办法》第三十八条规定，审评过程中基于风险启动药品注册核查、检验。其配套文件《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》第三十条进一步明确了注册检验的启动情形，即对于化学药品，药品制剂和尚未通过审评审批的原料药原则上均应进行注册检验；对于生物制品，药品制剂和原液原则上一并进行注册检验[2]。申请人对现阶段上市后变更启动注册检验过多的问题反映强烈。高比例的注册检验导致审评时限由 80 个工作日延长到 200 个工作日，与上市许可申请相当，一方面影响了已上市药品的市场持续供应，另一方面也阻碍了已上市药品的持续改进和优化创新。

1.3 药品注册申请时的工艺验证

《办法》第五十四条要求申请人完成商业规模生产工艺验证后方可提出药品注册检验申请。部分参与创新药全球同步研发的申请人反映，完成商业规模生产工艺验证限制了此类药品在全球同步递交注册申请。申请人采用商业化生产线和商业化工艺完成了注册批样品的生产，生产规模未达到商业化规模，此时工艺验证尚未启动或完成，无法按照法规要求提供样品，尤其是对于连续制造生产的生物制品，只能等待工艺验证完成后开展注册检验。对于全球同步研发的创新药，这将导致在申报时间上境内晚于境外。例如：某个治疗罕见病的药品，经药品审评中心同意，可以在上市申请审评过程中提交工艺验证资料。但受限于商业规模批次要求，申请人必须等待国外工艺验证结束后才能在国内申请注册检验，影响了同步上市。

1.4 跨省抽样和检验问题

《办法》第五十三条允许申请人向其自身或者生产企业所在地省级药品检验机构申请药品注册检验。其配套文件《药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）》第五条和第六条又对研制工作跨省的药品注册申请的现场核查进行了分工，由受理申请的省级药品监管部门组织，研制现场所在地省级药品监管部门协助，注册检验用样品在现场核查时同步抽取[3]。

随着新修订的《药品管理法》颁布实施，药品上市许可持有人（MAH）制度全面推行。药品研发机构类 MAH 的生产模式多数以委托生产为主[4]，委托方与受托方分属不同省份和地区的情况在现阶段较为普遍。部分境内申请人提出，按照现行的法规要求，跨省委托生产的 MAH 所在地药品监管部门需要委托或联合受托生产企业所在地药品监管部门进行协同抽样，但常因两地协调问题导致抽样不能顺利进行，从而延迟注册检验的完成。例如：某 4 类化学药品，MAH 在江苏，受托生产企业在浙江。MAH 向江苏省药监局提出抽样申请后 2 个月，浙江省药监局才赴生产企业抽样，而相关规定要求的抽样时限是 5个工作日。另一方面，现行法规允许 MAH 自行选择在自身所在地省级药品检验机构或受托生产企业所在地省级药品检验机构进行注册检验。但实际工作中，时常遇到受托生产企业所在地检验机构因经费来源等原因不愿意受理省外MAH 的注册检验申请的情况，需要申请人反复沟通协调。

02问题分析及对《办法》的修订建议

2.1 药品注册标准应当符合的要求

2.1.1 ICH 指导原则已协调一致的方法

我国药监部门加入 ICH 并成为管委会成员，标志着我国药品研发和质量控制的技术标准全面与国际接轨。ICH Q4 为药典相关技术指南，包括 Q4A 药典协调和 Q4B 指导原则及 14 个已协调的药典检验方法，是我国 ICH 转化实施的重要内容[5]。ICH Q4B 附录收载的 14 个检验方法全部将以“采纳”或“并行”的方式随即将颁布的中国药典（2025 年版）实施[6]。随着我国药品注册技术要求和国际要求的协调统一，建议《办法》修订时，对于 ICH Q4B 指导原则中已经协调一致的检测项目，如申请人建立药品注册标准时采用了欧美日等药典通用技术要求，并且提供了充分的方法评估或验证资料，提交的注册标准应当被准许，而无需强制符合中国药典通用技术要求。特别是对于改变药品注册标准的上市后变更。

2.1.2 ICH 指导原则未协调一致的方法

现版中国药典中，一些要求与国际通用技术要求不一致，例如生物制品的异常毒性检查。在 ICH 相关指导原则中未要求该检查项，且该检查项在国际上也因缺乏专属性和可靠性逐步被删除[7]。但实际工作中，对于中国药典未收载的生物制品，在注册标准核定时有时会要求增加该项检查[8]。建议《办法》修订时，在药品注册标准原则上应符合中国药典通用技术要求的前提下，允许申请人基于具体品种的特性、生产工艺、关键质量属性和过程控制策略等，设定科学、合理的检测项目。

2.2 药品注册检验的启动原则

2.2.1 上市许可申请

《办法》及其配套文件《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》明确提出，药品审评中心基于风险决定是否开展现场核查，并对启动注册核查的风险因素和风险等级给予了明确界定，分别按照不同比例启动相应的核查，基于风险启动药品注册核查的模式正式确立。但现阶段仍然缺乏启动注册检验的风险因素和风险等级判断。在国际上，美国[9]和欧盟[10-11]普遍采用的是特别情形下审评中启动检验，日本[12]则不启动注册检验。建议《办法》修订时，借鉴国际通用的有因注册检验的方式，进一步细化基于风险启动注册检验的原则，根据药物创新程度、药品类型、工艺和设施等，按不同比例启动检验。例如：对于采用常规工艺生产的剂型简单的化学仿制药，可考虑按照低风险管理，按比例随机启动注册检验；对于目前注册检验工作中只进行样品检验不进行标准复核的品种，可考虑将检验后移到上市后监督环节，强化 MAH 的主体责任。

2.2.2 上市后变更

上市后变更贯穿于药品全生命周期。国际上美国[9]只对特殊生物制品的重大变更要求注册检验，欧盟[10-11]和日本[12]均不启动注册检验，而我国现阶段对于重大变更事项一般均要求进行注册检验[13-14]，缺乏基于风险启动注册检验的细则要求。建议《办法》修订时，考虑对不同的申请事项实施分级管理，明确上市后变更注册检验的启动原则，细化相关检验要求。例如：对于不改变药品注册标准的检验项目及检验方法的变更和未产生超出现行药品注册标准控制范围的关键质量属性的变更（工艺变更、原辅包供应来源变更、生产场地变更等），可考虑不启动注册检验；对于不涉及标准复核仅涉及样品检验的补充申请无需进行标准复核；涉及质量标准部分项目变更的仅对变更的项目进行标准复核等。此外，还建议参考注册核查的相关要求，将药品研发生产主体的合规因素纳入启动注册检验，尤其是启动上市后变更注册检验的原则考虑。在审评过程中基于申请人既往的合规情况建立信用记录，对合规情况良好的申请人减少药品注册检验[15]。

2.3 药品注册申请时的工艺验证要求

近年来，随着我国药品审评审批制度的改革加速了新药上市的步伐，使得创新药的境内外同步上市成为可能。但我国现行法规对上市申请阶段的工艺验证要求与欧美存在差异。按照《办法》，我国要求完成商业规模生产工艺验证，而 ICH 在相关指导原则中仅要求工艺研究的规模达到中试或以上，世界卫生组织（WHO）在仿制药相关指导原则中也接受符合条件的中试规模的工艺信息[16]。鉴于国外药品监管机构不强制要求在注册申请时提交生产规模的研究数据，相当数量的化学药品在欧美上市申请阶段无需进行商业化规模生产，只要在上市申请批准后药品商业化流通前完成商业规模生产的工艺性能确认[17-18]。我国现行的法规要求使得创新药在国内的申请时间普遍滞后，不利于实现境内外同步上市的目标。建议《办法》修订时，参考国际通用的做法，适当放宽对药品注册申请时工艺验证的要求，接受采用拟申报工艺生产的代表性规模批次样品。例如对于化学药品，可以使用与商业化生产工艺一致的具有代表性的临床批次或稳定性批次样品申请注册检验。

2.4 跨省协作的工作机制

MAH 制度的实施，是我国医药行业一个划时代的变革，同时也为药品监管带来了严峻的挑战，而跨省监管无疑是 MAH 制度实施中面临的重点及难点问题[19-20]。来自中国医药创新促进会的数据显示，在 2023 年第九批国家集采中标目录的 266 个药品中，74 个为委托生产，其中 60%以上为跨省委托；在国家局2019—2023 年批准的 89 个国产创新药中，27 个采取委托生产模式，其中跨省委托的达 20 个，占比超过 70%。现阶段尚未出台跨省监管的规范性文件，跨省监管的协作机制还不完善。建议《办法》修订时，细化跨省抽样的工作程序，明确两地药品监管部门的职责和相关要求。在操作层面上，允许申请人凭药品注册检验通知书，直接向省外受托生产企业所在地药品监管部门提出抽样申请。

03讨论

药品注册检验是我国药品注册管理体系的有力技术支撑，在我国药品注册审评审批流程中发挥着举足轻重的作用。近年来，在一系列药品审评审批制度改革“组合拳”和国家深化药品监管改革促进医药产业高质量发展相关政策的推动下，我国医药产业发展提质增效，步入了发展快车道。与此同时，药品注册检验工作也随之出现了一些新情况、新问题。新版《规范》的发布和实施将从操作层面上解决大部分问题，但仍有少部分问题反映出《办法》的有关条款与目前的实际工作存在不相适应的地方，一时难以从源头上解决。建议相关部门适时启动《办法》的修订工作，并在修订时予以考虑，以推动提升我国医药产业核心竞争力，促进医药产业持续健康发展。

参考文献

[1] SAMR. Provisions for Drug Registration［EB/OL］. 2020(2020-3-30) [2024-612].https://www.samr.gov.cn/zw/zfxxgk/fdzdgknr/fgs/art/2023/art_3275cb2a929d4c34ac8c0421b2a9c257.html.

[2] CDE. Drug Registration Verification Inspection Initiation Work Procedures(Trial) [EB/OL］. 2021(2021-12-20) [2024-6-12].https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/c1dd9f7df30d686a2adab91f