答：首先需要明确一下，杂质准确度验证要考虑已知杂质和未知杂质两种情况。

对于已知杂质，在原料药中的准确度考虑可以选择上述第3种方式，取供试品6份，加入定量限浓度的杂质贮备液，分别进行测试与计算；在制剂中的准确度考虑选择上述第4种方式，取空白辅料，6份，加入定量限浓度的杂质贮备液，分别测试和计算。

对于未知杂质，使用原料药主成分代替进行考虑，在原料药中，直接使用定量限浓度，配制6份，测试和计算；在制剂中，贮备液与已知杂质类似，可以与上述已知杂质的准确度合并考察，得到准确度。

问题1：如果国外总部的辅料产品，交给国内的子公司进行分包装和放行，然后按照进口辅料去登记备案，holder和manufacturer都是国外总部。这种模式在法规层面可行吗？(就相当于global把包装和产品放行的职责，委托给了同一集团同一质量体系下的子公司)

答：该模式符合中国法规，但需满足分包装备案、质量协议签署、工艺验证及双重放行要求。并提前与CDE沟通分包装方案，确认辅料登记路径；开展分包装工艺验证及方法转移，确保数据完整性。

问题2：一种药用高分子材料，已经有上市了产品用了，但是是混合物，可能会按新辅料要求申报。假设这个药用辅料，用于一类新药，都是新的。

1、制剂IND时，是跟制剂一起申报，还是可以单独申报呢？要是单独申报，需要做工艺验证后再申报么？制剂IND许可后，是不是辅料也转A了呢？单独申报我看到CDE登记平台，有一家的辅料关联的制剂（推测在做临床）没上市，也转A了。

2、要是跟制剂IND时放在制剂资料里面，新药临床周期长，药用辅料在新药临床期间可以单独登记备案，然后单独审评审批，还是要等新药NDA时才能登记备案，等新药关联审评呢？

3、另外您说辅料没有要求步骤的长短和步骤数，是在哪个指导原则提到呢？

答：1：如果辅料是自己研制的，大部分老板/PI是不去登记的，还是会放在制剂资料中申请IND。这个阶段无论是登记还是放在制剂资料中，原则上都不强制药用辅料工艺验证。但是如果辅料是自己研制的，这个IND也不是为了资本而是真正去做临床的，那么对于这样一个对制剂产品的功能性辅料来讲，肯定是会提高研发要求的。

2、药用辅料关联转A只适用于制剂上市申请，临床是不会转A的。

3、没有指导原则，在2019年56号文中没有关于药用辅料步骤长短的明确规定，但是在2015年我国实施原辅包制度改革前，国产药用辅料还是归地方申报注册时，有的省局是有相关规定的。

问题3：请问进口辅料标准是否需要参考各国药典最严呢？

答：没有必要。

问题4：如果API和制剂一起申报，API不是制剂公司生产的，这种情况注册费是收取两部分吗？

答：上市申请是需要缴费两部分的。

问题5：改良新药，国内I、II期临床可以选择不在参比目录的仿制药作为临床对照药吗？

答：3类有类似这种情况，临床用的对照药是一线药，如南京优科的氯维地平乳剂。

问题6：企业已获得临床批件，打算I/II期临床样品所需佐剂由公司自行生产，III期临床样品所需佐剂委外生产，待到上市前阶段再将工艺复制转回公司。相当于佐剂生产场地存在2次变更，后期涉及委托生产，这样干的话，需要参考哪些法规呢，注册方面需要注意什么？

答：佐剂生产场地多次变更的核心是质量可比性与阶段合规性，参考CDE最新变更指南，分阶段开展可比性研究，强化委托生产质量协议。

问题7：创新药原料药，在IND研究期间如果发现在储存期间稳定性良好，可不可以在IND申请时将有效期暂定为5年，后期NDA上市时再根据稳定性实际情况确定有效期？我们现在也是这样规定的，临床试验期间不停的根据稳定性结果延长有效期，法规对于有效期暂定有要求吗？

答：可以暂定2年，后续根据稳定性数据延长。

问题8：一个未进口的欧盟上市的参比制剂，如果买英国上市的产品（按照参比制剂目录中的备注第3条-欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品，是支持英国的），不过持证商是英国的（生产厂家是原研）。可以用20170818发布的“已发布的参比制剂事宜说明”中的第一条，视为等同，作为参比吗？还是说要用英国上市的产品作参比，必须将英国的持证商通过遴选添加持证商后才可以用？

答：不在目录中的参比制剂没有办法使用。

问题9：自制对照品，必须备案吗？如果不备案，需要写什么支持性文件呀？

答：临床阶段不需要备案；NDA时需要根据对照品的用途进行备案。备案时可参考中检院的要求。

问题10：新药IND的申请，沟通交流的那些原始文件，比如申请资料、PPT等还需要提交一遍吗？

答：按指南要求资料要求递交。沟通交流资料不再重复递交，可以递交相关的结论性内容。

问题11：有没有以中国2期临床数据直接申报美国2/3期临床（不开沟通交流会），成功的经验呢？

答：风险比较大，至少需要沟通交流一下，得到官方同意开展2/3期临床。

问题12：有没有遇到过进口品中检院分好了口岸所，但是发现能力上可能复核不了某个检查项，然后和中检院协商换所的？

答：我们有个品种，没有换省所，就是这个省所委托其他能做的省所去做，由省所委托其他省所，申请人出委托检验的费用，被委托的单位给申请人开发票付费就行。

问题13：化学药品上市申请有被要求复核杂质相对响应因子的吗？检验所复核的杂质相对响应因子通常会和企业数值一样吗？

答：会被复核的。如果复核结果与企业数值相差较大，会要求企业进行修订。

问题14：旋光想表达的是在输入（带入）浓度值时，是m*P%(纯度）/V或者m*C%(含量）/V，还是m/V，m实际称样量，V稀释体积。如果是干品或无水物，是否先要测定水分，如果扣除水分，那是否需要扣溶残，另外这个计算方式有出处吗？

答：参考0621通则，计算时不需要扣除水分和溶残。