一、概述

杂质限度制定是很多药物研究工作的起点，如杂质分析方法开发、杂质控制策略和工艺优化等。

对于分析方法开发来说，杂质限度直接或间接影响分析方法的各个参数。如低限度要求更高的供试品溶液浓度、更高的灵敏度，需要评估所选溶剂的溶解度、溶剂效应、样品处理方式、进样体积、柱荷载、流动相性质等诸多方面的风险。

不同的限度也对应不同的杂质控制策略，如药物中某个工艺杂质多批次检测含量在20-50ppm之间，作为一般杂质控制限度为0.15%，该杂质风险较低，可以不要求常规检验；具有特殊毒性（如基毒杂质）限度为100ppm，则该杂质风险较高，需要定入质量标准进行常规检验。

药物的合成工艺需要有相应的杂质清除能力，对于特定工艺杂质，更低的限度会要求更高的杂质清除能力，可能由此要求更复杂的生产工艺。

二、杂质限度制定的一般原则

01  安全性

ICHQ3A：建立的杂质合理限度不能高于经安全性资料界定合理的水平……

杂质不是药物中期望存在的组分，一般对于药物来说没有益处，不应该对药物的安全性带来负面影响；因此对于杂质的限度来说，安全性资料支持的水平是不可逾越的红线。

如某创新药工艺杂质A长期毒性试验支持的限度为0.2%，拟定生产工艺下多批次实测值在0.3%~0.5%之间，不得根据实际情况放大限度，只能优化工艺使得该杂质的含量低于0.2%。

02  规范性

杂质限度应符合相关指导原则、注册法规、行业共识等方面的要求。

如原料药中的未知杂质限度一般应不得过ICHQ3A中的鉴定限度。

03  后续影响

制定杂质限度时应该评估相应水平的杂质对其他环节的影响。

对于原料药或者制剂，应评估杂质水平对稳定性的影响，例如放行标准与杂质降解趋势对货架期标准的影响、金属杂质催化药物降解的影响等。

对于原料药合成工艺的起始物料与中间体，其允许的杂质水平应不得对成品质量或后续工艺产生不良影响。

04  实际可能性

ICHQ3A：如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据采用拟上市工艺生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批与批之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和验证。

这里有几个关键词需要澄清：

“没有安全性方面的问题”表明杂质本身安全性风险较低或杂质水平低于安全性资料界定的水平；

“拟上市工艺”说明应该基于与拟上市工艺一致的产品的实测结果；

“正常变异”指出限度制定时应考虑批间差异与分析方法的误差；

“稳定性”提醒限度制定不能只基于放行检测数据；

“足够的余地”提示限度可以在合理程度上高于多批次的实测结果；

“显著变化”表明批间杂质水平不能有明显差异；

“尚未得到”要求生产工艺应能生产出质量一致的产品，只是合格是不够的。

常见基于实际可能性制定合理限度的杂质一般有炽灼残渣、水分、硫酸盐等。对于没有安全性风险的杂质，可以基于实际可能性制定合理的限度，但是以下几点需要注意：

1）实际可能性不能挑战安全性与规范性。

不可以基于多批次实测值制定高于安全性资料界定的限度或者超过相关指导原则、注册法规、行业共识等方面的要求。

元素杂质、基因毒杂质、残留溶剂、有关物质等可基于多批次实测值制定严于满足安全性、规范性要求的限度，而不是高于安全性、规范性要求的限度。

2）实际可能性必须考虑后续影响。

药物研发实践中常常碰到这样的情况，原料药合成工艺中某一步中间体的未知单杂含量较大，基于多批次实测数据限度需要被制定为1.0%，问题是这样可以吗？答案是不一定，因为还需要评估该水平下的未知单杂对成品质量的影响程度，才能说明该限度的合理性。

3）实际可能性是广泛意义上的实际可能性，不是“我”的可能性。

不是我只能做到这个程度，而是现有技术通常情况下只能做到这个程度。

以原料药的炽灼残渣限度为例，一般情况下为“≤0.1%”，如果原料药多批次实测值均超过该限度，需要将限度设置为0.5%，可以吗？答案是“没有合理的特殊情况，不可以”。因为现有技术通常情况原料药的炽灼残渣都能满足“≤0.1%”的要求，超过该限度表明研究人员对产品质量没有尽到合理的责任。

随着药物相关技术的发展，药物的质量可以达到更高的水平，基于实际可能性制定的限度可能会发生变化。