杂质谱研究是申报资料中重点关注的内容之一，同时杂质也是影响药品质量的关键因素，因此，以质量源于设计为出发点对杂质谱的全面系统化研究尤为重要。本人结合研发经验分别以原料药和制剂为例设计杂质谱分析的方案策略。

一 、原料药的杂质谱分析

举例：原料药E最大日服剂量小于1g。目标化合物为E，起始物料为A，合成步骤分2步，B和D均为合成用溶剂。

步骤1:A+B→C，其中可能的副产物C1

步骤2:C+D→E，其中可能的副产物E1

1 、从起始物料出发

需要起始物料A的供应商提供A的合成路线，根据其质量标准中的杂质情况，如存在有关物质A1，A2，同样需要在终产品E中考察是否存在起始物料A和杂质A1，A2。

2 、从合成工艺出发

从工艺设计出发，涉及的杂质包括起始物料中的杂质A1经过工艺反应得到的Ea1，Ea2，中间体C，中间体可能的副产物C1，终产品可能的副产物E1。

3 、从降解出发

设计强制降解试验与影响因素试验，考察主要的降解杂质。强制降解试验包括高温降解产生，如Egw1，光照降解产生，如Egz1，高湿度降解产生，如Egs1，氧化降解产生，如Ey1，酸降解产生，如Es1，碱降解产生，如Ej1。

综上杂质谱分析，对原料药E的杂质谱进行小结如下：

注：本例中起始物料中的杂质及目标原料合成中均无基因毒杂质的存在，若起始物料中的杂质A1,A2为基因毒杂质，那么目标原料的标准必须控制该杂质，并且需要按照基因毒杂质的限度要求进行控制。

二 、制剂的杂质谱分析

举例：以原料E和辅料F及注射用水制成的灭菌注射液，最大日服剂量为400mg。处方设计与参比制剂相同。

1、从工艺出发

结合注射液E的制备工艺，考察在制备过程中的降解杂质，如存在降解杂质E1，终产品

中需要考察杂质E1。

2、从降解出发

设计强制降解试验与影响因素试验，考察主要的降解杂质。强制降解试验包括高温降解

产生，如Egw1，光照降解产生，如Egz1，氧化降解产生，如Ey1，酸降解产生，如Es1，碱降解产生，如Ej1。

3、从参比制剂出发

考察参比制剂的杂质情况，并对参比制剂进行强制降解，影响因素，加速和长期试验，

若参比制剂的杂质个数较自研制剂少，自研制剂需针对杂质的来源进行分析，并且通过工艺优化除去杂质。

综上杂质谱分析，对注射液E的杂质谱进行小结如下：

注：涉及原料药控制的工艺杂质，在制剂中不再进行控制，但是涉及原料药中的降解杂质，制剂中仍然因为某个条件降解，该杂质需要加以控制，同时基因毒性杂质需要在制剂中仍然需要按照其杂质的限度给予控制。

三 、小结

杂质研究是药学研究中的重点内容，直接影响药品的质量可控性和安全性，无论是创新药还是仿制药都需要基于设计进行杂质分析，尤其是仿制药，需要达到参比制剂质量的一致性，但并不是仿参比制剂的标准，需要结合自研制剂选用的原料，工艺，结合降解研究合理的分析杂质谱。合理的杂质谱分析方案策略可以节省研究时间，同时能全面的分析杂质，更有利于药品的成功注册申报。