一、概述
ICH Q10将药品生命周期内的技术活动划分为工艺开发、技术转移、商业生产、产品终止四个阶段[1]。药品技术转移是药品生命周期中的关键环节，它涉及药企内部从研发到生产阶段的平稳过渡，也涉及药品在企业内部或外部不同生产场地之间的转移和验证。技术转移要确保质量的一致性，转移过程需要进行细致的风险评估、风险控制、方案计划以及验证实施等。
质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）在药品技术转移过程中起到了重要的作用。它通过风险识别和评估、采取应对和改进措施、建立控制策略、制定验证计划以及促进团队沟通，以保障在技术转移过后新工厂或实验室能够产出符合预期质量的药品，确保技术转移的顺利进行。
二、技术转移活动与法规参考
药品技术转移方案包含一系列有计划的和受控的活动，这些活动根据规定好的可接受标准，从转出方传递生产工艺、分析方法、原辅料、包装材料、或者其他任何与药品生命周期有关的步骤或者工艺到接收方。技术转移是一个系统性的程序，遵守该程序是为了能将在研发过程中已记录和/或已验证的知识和经验转移到另外一个适当的经过授权的责任主体方。
2.1 技术转移活动与管理
在当前制药行业环境中涉及的技术转移活动主要体现在如下方面：
1）企业内部：
①研发部将小试转移到中试(临床批次)；
②研发部转移到商业化生产现场；
③产品从老现场转移新现场；
2）企业之间：
①研发机构转移到商业化生产现场；
②商业化生产现场转移到新商业化生产现场（包括委托生产、项目转让等）；
③商业化生产企业委托另外一家具备相应资质和条件的公司（实验室）进行放行检验测试。
药品技术转移项目管理需要由技术转出方和技术接收方协调完成， 转移项目应通过一系列组织化的管理流程进行管理和执行( 见图2) 。一般在技术转移工作启动之前，参与技术转移的各方应当制定清晰明确的转移流程:
① 组建转移团队，明确转移双方人员的角色与职责；
② 明确转移的工作计划与节点目标；
③ 起草转移方案；
④ 确认资源就位( 经培训合格的人员、满足要求的设备、检验合格的物料等) ；
⑤ 实施转移；
⑥ 整理与分析数据， 形成转移报告， 完成转移。
▲图1-药品技术转移项目管理流程
项目转移过程需要转移双方紧密无间的高度配合。转移双方需深度交流并共同制定转移方案，转出方通过培训或技术指导使接收方对转移技术具有全面的理解和认知。
2.2 参考法规
在技术转移项目执行过程中，必须参考法规指南合理合规的实施，汇总涉及项目转移的不同技术指南，供不同类型的技术转移项目参考，见表1。
▲表1-制药技术转移参考法规与指南
三、技术转移过程中的质量风险管理
技术转移过程中的质量风险管理是确保技术转移项目符合质量标准和要求的关键。包括对技术转移过程中可能出现的质量问题和风险进行评估和控制，确保技术的有效性、可靠性和安全性。通过有效的质量风险管理，可以提高技术转移项目的质量水平，减少纠错成本，保证技术的顺利转移和实施。
3.1 质量风险管理
质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行识别、评估、控制、沟通、审核的系统过程。其一般流程如下，图2。
▲图2-质量风险管理流程图
风险：危害发生的可能性及其严重程度。
风险评估：在一个风险管理过程中用于支持所做的风险决策的组织信息的系统过程，其包含对危险因素的辨识，对暴露在这些危险因素相关风险的分析、评价。
风险控制：实施风险管理决策的行为。
从流程图可看出，质量风险管理过程分为：确定事件并启动风险管理流程→风险评估→风险控制→风险过程结果或输出→风险回顾。
通过对质量风险进行评估，可以识别出潜在的问题和风险源，从而采取相应的预防和控制措施，降低质量风险发生的可能性和影响。
3.2 技术转移风险评估
技术转移风险评估是在药品技术转移过程中进行的一项关键工作。它旨在识别、评估和管理技术转移过程中可能面临的风险和不确定性因素。通过风险评估，技术转移团队可以定量或定性地确定风险的严重程度、概率和可能的影响。
3.2.1风险评估考虑因素
技术转移转出和接收方需对转移的新产品和工艺充分沟通讨论，并成立技术转移项目组（详见4.1）对转入新产品的生产线，从物料、厂房、设施、设备、人员、法规、文件、生产、实验室控制、方案装与标签等方面存在的风险进行评估，针对存在的问题和风险制订相应的控制和预防，见表2。
▲表2-技术转移风险评估因素
对各环节中的因素进行分析，列出风险评估中发现的风险点，进行逐一识别，查找导致风险的直接原因，以及可能的后果进行评估，根据风险等级制定相应的控制措施。技术转移接收方风险评估结束，由技术转移风险评估小组起草风险评估报告经相关部门和负责人审核批准。
3.2.2 转移和接收方差距分析法
在技术转移过程中，转出方和接收方出现的任何差异都可能会给产品的实现带来潜在的风险，例如，可能延长技术转移时间、增加技术转移活动的费用、影响转移产品的质量等。差距分析是风险评估的一种，通过识别接收方现有情况与转出方的技术要求或预期标准之间的差距，并提出相应的控制措施，确保产品引入的过程规范。在制定技术转移方案之前由转出方和接收方各领域的主题专家组建差距分析小组开展技术转移差距分析活动。
差距分析接收方为主，转出方辅助，从“人、机、料、法、环、测”等方面对于技术转移过程进行对比分析。
▲表3-差距分析法要素和要求
3.3 技术转移风险控制
包括风险降低和接受风险两个部分，见表4。
▲表4-风险控制及要求
3.4 风险管理过程输出/结果
技术转移小组组长对风险管理过程输出/结果以及对评估结果与纠正措施进行审核，确认风险分析与评估的合理性，并经过讨论和决策，制定出风险应对的措施和策略，并交由转移双方质量部批准实施。
3.5 风险评审、回顾
技术转移小组在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入系统，或增加了其他风险发生的可能。因此，在措施实施后须重新进行风险评估和风险回顾，见表5。
▲表5-风险评审、回顾及要求
四、技术转移实施
技术转移实施需要有细致的计划、团队合作、验证和监控评估。它是确保技术顺利转移到商业化生产环境的重要步骤，对于保证产品质量和有效至关重要。
4.1 技术转移项目组
技术转移活动类型多样。企业内的技术转移活动，因转出方和接收方均在该企业的管理体系内，其转移流程相对可控，技术转移项目团队构成关系相对简单。对于企业间的技术转移活动，因转出方和接收方具有不同的质量管理体系、不同的知识背景，甚至是不同的药政背景，其转移流程相对复杂，技术转移项目团队需要更多的组织和沟通，而且将会面临更大的挑战。
管理层
技术转移项目组在技术转移项目中以项目团队的形式出现，任命项目经理。项目经理可由技术转移部门/公司代表担任，其可代表各自上层管理者之间的利益，对技术转移项目进度、完整度、转移效果、成本预算等项目进行管理和监控。
执行层
基于技术转移活动存在的复杂性，技术转移项目执行组由技术转移所必须的多学科主题专家（SME）组成，专家成员背景知识组成需包含待转移的产品知识、工艺知识、质量知识及支持转移所需的知识等。需要注意的是，转出方和接收方团队中应设定相应负责人进行协调。技术转移项目专题专家的职责说明，见表6。
▲表6-技术转移组专家及其职责
项目团队成员可以开发里程碑和项目进度节点，确定技术转移产品合适的生产批次数与验收标准、技术转移文件方案并提供贯穿项目始终的知识转移活动。
4.2 实施过程
技术转移方案结合WHO、ISPE、PDA技术转移指南，将技术转移活动的具体实施可分四大阶段：计划、准备、实施、关闭，每个阶段应开展的活动如下所示，见图3。
▲图3-技术转移实施流程
4.2.1项目计划
项目计划阶段，由技术转移小组编写技术转移项目计划，描述技术转移的范围，制定目标与可接受标准，并明确各部门在技术转移任务中的职责、团队活动、项目活动的策略、变更控制等内容。
技术转出方协助接收方对与项目相关的厂房设施、设备能力、产能，人员知识水平、技能等现有资源与成功转移所需资源及流程之间的差距分析/风险评估，明确接收方的差距/风险。
4.2.2项目准备
根据风险评估和差距分析结果确定总体转移方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要方案括设施与设备方案，产品工艺方案，清洁工艺方案，分析方法方案等。
依据产品特性、注册法规要求等编写文件转移方案目录，接收方成员依据转移文件方案目录审核转出方提交的转移资料，对文件内容进行初步核对。
准备阶段还需要进行物料的准备活动，包括供应商的审计、物料的采购等活动。同时，人员的培训,设施设备的采购、改造、确认等活动也需要在此阶段进行。
4.2.3项目实施
技术转移实施阶段按照前期建立的技术转移方案进行分析方法转移、生产工艺转移以及清洁工艺转移等活动。需要注意的是，分析方法转移应在工艺转移之前，这样才能保证工艺的转移过程中对产品进行恰当的检测。
（1）分析方法转移
分析方法包括原料、中间体、成品，以及清洁验证样品中的检验方法等。由双方分析方法转移团队执行转移。分析方法转移的实施是按照基于双方分析检验方面的情况进行的风险评估和差距分析所形成的分析方法技术转移方案执行。可以根据情况采取对比检测、两个或多个实验室进行联合验证、再验证或部分验证等方式进行转移。
（2）工艺转移
工艺转移可以根据物料、工艺、设备条件等具体情况分析，开展预中试研究（若适用）、中试研究（若适用）、试产研究（若适用）等，工艺验证是产品生命周期及技术转移的重要节点，故工艺验证批次必须成功实施才能确认工艺的有效转移。关于工艺验证有以下几点需重点关注。
①工艺验证将确认的原辅料、已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、生产工艺、控制程序等各种因素组合在一起，证明其能讲行重复性的商业化生产；
②实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同；
③方案需包括生产条件、可接受标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定；
④工艺验证至少连续生产三批成功，需验证工艺参数范围和质量数据无明显波动，产品的质量指标合格以及制定的质量标准合理等。此外，还需评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其他相关信息。
（3）清洁工艺转移
清洁工艺转移一般由工艺技术转移团队执行。接收方根据转出方提供的清洁资料，评估预期使用的清洁材料和清洁剂的适用性，有以下可能情况:
①清洁方法适用，生产部组织起草清洁操作规程并对其验证；
②清洁方法不适用，工艺技术转移小组结合企业产品、新产品特性等与转出方进行清洁方法开发，共同重新确定清洁方法，同时进行清洁验证风险评估、起草验证方案并实施验证。
清洁验证可与工艺验证同步进行。之后进行产品稳定性考察，完成验证报告、技术转移报告。
4.2.4项目关闭
项目的最后阶段，需要总结项目的整体工艺概况、中控与产品放行及特征数据、设备列表、关键/主要偏差、取得的经验教训、技术转移指标、所有成果、持续监控转移技术的工艺确认计划。
五、结束语
成功的技术转移活动必须在法规指南指导下。首先，根据项目特点和实际情况制定项目转移规划，建立切实可行的时间线，这是确保技术转移过程能够高效率、低成本和符合法规要求的前提。其次，知识管理的理念也是实现成功技术转移的关键要素，在技术转移项目过程中，有大量的多学科信息被收集、分析和描述，应该基于团队和项目情况，设计系统的方式实现转出方和接收方间信息的取得、储存、分析、传播和转移等，以确保技术在转移过程中不会丧失或损害，同时能够保持工艺的可重复性和产品质量的一致性。最后，质量风险管理也必须贯穿技术转移的始终。通过对潜在的质量问题和风险进行评估和控制，可以确保技术转移过程中的每个环节都符合质量标准和法规要求，以保证技术转移项目的成功实施。
参考文献
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