原料药是制剂中的有效成分，在产业链上处于核心环节，堪称医药工业的“芯片”，在医药行业中占据着重要地位——自20世纪90年代中期开始，经过20多年的发展，中国目前已成为全球主要的原料药生产和出口大国。本文系统梳理了原料药行业的概况以及全球原料药和中国原料药的发展现状，分析了中国原料药产业面临的挑战与机遇，展望了中国原料药产业的发展趋势。
1、原料药行业的概况
1.1 原料药的定义
原料药(Active Pharmaceutical Ingredient，API) 指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份，包括由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用，一般需再经过添加辅料、加工等，制成可直接使用的药物制剂。
ICH Q7 指南将原料药定义为：“任何旨在供生产一种药物（医疗用品）制剂，并作为其活性成份的物质或混合物。这类物质旨在疾病的诊断，治疗、缓减，处置或预防以及影响人体的结构和功能等方面发挥药理作用或其他的直接效应。”
1.2 原料药的分类
通常，原料药可以根据来源、产品周期、制成的药剂需求等进行分类，具体分类可见图1。
图1 原料药分类
1.3 原料药的产业链
原料药产业链上游为原材料，主要包括基础化工、植物种植、动物养殖和部分医药中间体制备等；中游为原料药的加工制造，即通过化学合成、动植物提取、微生物发酵或其他现代生物技术等制备得到原料药；下游为应用市场，主要包括药品制剂、保健品、饲料、食品、化妆品等领域。
2、全球原料药的发展现状
2.1 市场规模
原料药处于医药产业链的中游，随着全球医药产业持续发展，全球原料药的市场规模也逐年上升。从2013年至2022年过去10年的市场变化情况看，全球原料药市场规模在2020年受新冠肺炎疫情影响与2019年相比有所下滑，从1822亿美元降至1750亿美元，下降3.95%；但很快， 市场从2021年开始便恢复了增长，如图2所示。根据Precedence Research调研报告数据，2022年全球原料药市场规模达到2040.4亿美元，2023年至2032年预计将以6%的年均复合增长率保持增长，至2032年全球原料药市场规模将达3636.80亿美元。
图2 2013-2022 年全球原料药市场规模及增速
2.2 产业格局
2.2.1 供给分布
欧美等发达国家的医药产业起步较早：19世纪，现代制药工业始于德国；20世纪，现代生物技术发源于美国；20世纪70年代，美国的生物医药产业起步，并在此后长时间占据了领先地位。在20世纪90年代前，欧洲和美国曾是全球最主要的原料药生产区，其技术水平先进、生产规模大。而20世纪90年代后，受环保压力、生产成本等因素的影响，欧洲和美国的原料药产能逐步下降；与此同时，发展中国家在拥有较低人力成本的基础上，不断增加原料药的研发投入、优化生产工艺、提高技术水平，因此原料药生产重心逐步由欧美向其他区域转移（主要为亚太区域）[1]，以中国和印度为代表的新兴市场快速崛起。目前，全球原料药生产主要集中在中国、意大利、印度、美国、欧洲及其他地区等，中国已经成为全球最大的原料药生产基地，中国原料药产能全球占比已从2008年的约9.3%增长到2022年的约30%，如图3所示。
图3 中国原料药产能占比变化情况
从细分供给市场来看，中国原料药供应更多以大宗原料药为主，印度则以技术壁垒稍高的特色原料药为主，而美国、欧洲等发达国家和地区凭借研发、生产工艺及知识产权保护等多方面优势，在附加值较高的专利原料药市场仍占据着主导地位。
2.2.2 市场需求
北美、欧洲、日本等发达国家和地区对于药品研发、生产、销售的文件法规更为全面，要求更为严格，属规范市场。由于全球大型制药企业主要集中在北美、欧洲、日本等发达国家和地区，从全球原料药市场份额来看，规范市场占据了全球75%左右的原料药消耗量，其中，美国原料药需求长期占据40%左右，如图4所示。而且从价格端来看，由于美欧日下游制剂厂商对于原料药质量的要求更高，美欧日等地的原料药单价更高，是原料药理想的销售市场。
图4 2019 年全球原料药市场需求分布
2.2.3 发展趋势
（1）原料药产业链发展方向
新冠肺炎疫情的出现和爆发，对全球原料药供应链产生了重要影响，进一步影响了全球医药产业。欧美等发达国家以及对中国原料药和核心医药中间体有依赖的印度均出现了不同程度的药品短缺。新冠肺炎疫情让各国均认识到了全球医药产业链中各个环节的重要性，尤其是作为“芯片”的原料药[2]的供应环节。世界各国开始更加重视自身原料药供应的稳定性和安全性，欧洲、美国、印度、日本等国家和地区均提出让原料药“回归”的计划和措施，未来全球原料药产业链可能会向本土化、区域化、多元化方向发展，但这个过程不会一蹴而就。欧洲、美国、日本等发达国家因环保要求较高、人力成本较高以及相关
产业工人严重不足等因素，“回归”困难，而印度虽然具有环保要求低、人力等生产成本低等优势，但相对中国来说，其存在缺乏完整的工业基础，制造业也缺乏高素质的人才和技术，并且地理环境不利于发酵技术发展等问题，故“回归”过程将会相当慢长。
（2）新技术的发展及应用推动原料药产业发展
过去10年，合成化学在光氧化还原催化、电化学、碳氢活化、还原性耦合及流动化学等方面取得了巨大的进展。2021年6月默沙东的工艺研发部在《Nature Reviews Chemistry》上发表的题为“The application of modern reactions in large-scale synthesis”的文章[3]就系统介绍了这些合成方法在工业生产中的应用情况，图5列举了流动化学新技术在药物工业化生产中的成功应用案例。
图5 连续流技术应用案例[3]
此外，生物不对称催化等现代生物技术以及新的多肽合成技术也在不断进步，如曼彻斯特大学Thomas W. Thorpe等在Nature上发表了题为“Multifunctional biocatalyst for conjugate reduction and reductive amination”的文章探讨用于手性胺合成的多功能生物催化剂[4]；多肽化学泰斗人物Fernando Albericio在Chemical Review上发表了题为“Liquid-Phase Peptide Synthesis(LPPS): A Third Wave for the Preparation of Peptides”的文章，详细评估了新的液相多肽合成技术的发展现状[5]，这些新技术的发展都将推动原料药产业向绿色、安全、环保、经济性的方向发展。
3、中国原料药发展现状
我国原料药产业发展起步晚于欧美等发达国家和地区，在发展过程中也屡有曲折，但凭借着我国在精细化工方面建立的良好产业基础、人才的不断培养积累、技术能力的不断提升以及医药产业整体的快速发展，我国原料药产业发展迅速，原料药产品结构也不断迭代优化，目前我国已成为全球最主要的原料药生产国和出口国。
3.1 市场规模发展历程
2013-2022年10年间，中国原料药的发展并不平稳，以化学原料药为例，在2013-2017年间中国原料药的产能整体呈增长趋势；但在2018-2019年受环保安全监管趋严以及供给改革不断深化的影响，一些高能耗、高污染、工艺技术落后、过剩的原料药产能被淘汰，中国原料药产能下降明显；2020年我国原料药市场开始恢复增长，但受疫情影响，增长缓慢，增速仅约为4.2%；从2021年开始增长速度加快，相比2020年增速约为13.2%；2022年中国原料药产能已超过了2017年时最高产能，相比2021年增速约为17.5%，如图6所示。
图6 2013-2022年中国化学原料药产能情况
3.2 出口情况[6,7]
目前中国为全球最主要的原料药出口国，过去10年中国原料药发展虽不平稳，但出口基本始终保持增长，有效保障了全球医药产业的发展。中国原料药出口收入在2013-2022年10年间除2015年、2016年两年出口收入略有降低外，基本保持增长趋势，尤其是疫情爆发后，中国原料药出口收入增长明显，2019-2022年4年出口收入增速依次为8.47%、9.53%、17.00%、23.99%，如图7所示。结合图7与图8数据可以发现，2016-2022年中国原料药出口量持续增加，出口量增速远低于出口收入增速，说明近些年原料药出口单位均价增加明显，中国原料药产业结构持续优化，逐步由低附加值的大宗原料药向特色原料药或专利原料药转型。目前，亚洲、欧洲和北美洲仍为中国原料药的主要出口市场，占据整个出口市场的85%以上（如图9所示），而印度和美国稳居中国原料药出口的前两名，其中，印度市场出口总额占中国原料药总出口额的12.77%，美国市场出口总额占中国原料药出口总额的 10.39%。由图9还可以看出，拉丁美洲、非洲等新兴市场也有着一定的占比，原料药企后续可将其作为快速增长点进行布局。
图7 2013-2022年中国原料药出口收入情况
图8 2016-2022年中国原料药出口量情况
图9 中国原料药目前出口市场情况
3.3 产业格局[8,9]
截止2022年底，我国共有1600多家化学原料药生产企业，行业集中度不高，江苏省企业数量最多，占比达到14%，但营收最多的前15家企业中，浙江企业最多，达到6家。江苏、山东、浙江、四川4省的原料药企业数量合计占全国的近四成。
中国原料药产业布局目前仍以大宗原料药生产为主。生产的药品类型方面，目前中国抗生素的生产水平全球领先，约占据国际市场的30%，解热镇痛药物占比较高，维生素原料药产量居全球前列，皮质激素类药物的市场占有率世界领先，并且还主导着肝素的全球供应。代表性企业及产品方面，中国有新和成维生素类、联邦制药抗生素类、国邦医药大环内酯类和喹诺酮类原料药等，这些企业仍然在不断进行技术、工艺方面的改进提升。
受一致性评价和国家集采制度的推进、人口老龄化和社会发展以及更多原研药专利到期带来原料药的需求增加、人才的不断积累、技术水平的逐渐提高等诸多因素的影响，中国特色原料药发展迅速。在中国原料药TOP15企业中（如图10所示），普洛药业、华海药业、海普瑞和天宇股份等公司在特色原料药方面占据着重要的地位。另外，一些特色原料药企业也逐渐脱颖而出，该类原料药生产企业具有一定的稀缺性且对研发技术的要求较高，这方面的代表性企业有深耕高难度复杂原料药品种的博瑞医药（产品有甲磺酸艾立布林、芬净类等）、司太立（产品有造影剂系列原料药）等。
图10 2022 年中国原料药上市企业营收TOP15
同时，在国家支持鼓励创新等政策激励引导下，大批高水平研发人员归国创业，推动专利原料药的发展。
4、中国原料药行业发展面临的机遇与挑战
目前，全球政治经济形势复杂多变，全球经济放缓，存在着一些难以预测的变化和挑战，对医药行业会产生很大的影响，原料药行业更不可能独善其身，不过困境之中也存在着一些积极因素，中国原料药行业的发展是机遇与挑战并存。
4.1 机遇
4.1.1 需求增加
当今世界，全球人口正以前所未有的速度老龄化，人们的健康观念日益增强，人们对医药行业的需求日益增加，因此全球医药产业预计会持续稳定增长。中国作为目前全球最大的原料药生产国和出口国，日益增长的国际需求会带动中国原料药产业快速发展。
同时，中国作为世界人口大国，老龄化现象也日益严重，新冠肺炎疫情进一步提高了人们健康意识，可以预见我国人民的用药需求也会逐步增加；目前中国人均用药比例仍远低于发达国家，国内市场前景巨大，日益增长的国际国内需求将为国内原料药企业提供巨大的发展机遇。
4.1.2 “专利悬崖”影响
未来10年，大量原研药的专利将到期，包括一系列重磅药物，例如：百时美施贵宝的来那度胺和阿哌沙班、葛兰素史克的多替拉韦钠等，将释放近2000亿美元的市场，这些专利药的到期将进一步推动仿制药的发展，为原料药企业发展特色原料药提供机遇。
4.1.3 创新驱动
新技术的进步和发展日新月异， AI技术、固相和液相合成技术、连续流反应、光反应、不对称催化、酶催化等绿色技术的发展进步，也助推了原料药企业的发展[10]。例如，默沙东与合全药业联合研发，将连续光化学技术成功应用于HIF-2α抑制剂的商业化生产[11]；连续流反应技术在ADC药物合成中得到了成功应用等[12]。
4.1.4 政策支持
近年来。我国政府高度重视医药产业的发展，出台了一系列产业扶持政策及指导方针，如2016年的《医药工业发展规划指南》、2019年的《产业结构调整指导目录（2019年本）》、2020年的《推动原料药产业绿色发展的指导意见》和《关于做好原料药和中间体生产供应工作的通知》以及《国家药监局综合司关于新订＜药品管理法＞原料药认定以及有关法律适用问题的复函》、2021年的《“十四五”生物经济发展规划》和《关于推动原料药产业高质量发展实施方案的通知》、2022年的《关于印发“十四五”医药发展工业发展规划的通知》等，这些政策支持将为原料药行业企业提供更大的发展空间[8]。
4.1.5 国产替代
国家推出药品集中带量采购政策，驱动了仿制药企业的技术升级，推进了原研药的国产替代。国家“集采”政策实施之后，市场格局逐步改变，国产替代作用显著。目前，个别原研药企业依然在国内部分化学制剂和原料药领域处于垄断地位，在原研药的国产替代方面还有着相当大的市场空间，结合关联审评政策，仿制药的国产替代将为中国原料药企业的发展提供机遇。
4.2 挑战
4.2.1 国际市场竞争加剧
近年来，受国际贸易市场环境复杂化，疫情期间全球医疗药品供给偏紧等多种因素影响，原料药供给多元化、自主化的呼声高涨，疫情以来欧美等国纷纷宣布扩大原料药产能，同时正在研究制定碳边境税相关政策，我国原料药在国际市场将面临更加激烈的竞争。
4.2.2 产品质量要求提升
随着科技的进步、质量研究的深入以及审评审批的日益严格和规范，对药品质量的要求也在不断提升，高端原料药研发创新能力仍有待提高，原料药企业需加大研发投入，持续优化工艺，不断提升产品质量，满足日益严格的药品法规要求。
4.2.3 价格承压
随着国家集采政策的推进，医药企业降价压力显现。目前，医药企业在监管、市场等各方面较以前承受了更大的压力，随着研发、生产到销售的产业链各环节标准的提升及监管的强化，行业门槛将进一步提高，将有相当数量的企业面临淘汰。而原料药处于医药产业的中游，自然承担着上下游价格压力的挤压。
4.2.4 生产成本上升
随着国家对环保及安全逐步提高重视、开始推动绿色低碳发展，国家及地方主管部门对原料药厂的环保安全标准、质量要求日趋严格，企业在生产运营、环保治理、安全管理上的成本不断提升，原料药企业盈利能力下降，企业经营压力也在持续提升。
5、中国原料药行业发展趋势
基于原料药在医药行业中的特殊地位，综合全球和中国原料药产业的发展现状，以及目前中国原料药产业发展面临的机遇与挑战，可以预测出未来中国原料药行业发展趋势有以下几点：
（1）产业结构更加合理，行业集中度提高，发展更规范
“一致性评价”、“集中带量采购”以及环保安全等相关政策法规陆续出台，促使原料药市场壁垒持续提升，高质量、低成本、高环保安全要求，将使得一些高能耗、高污染、工艺技术水平低的中小原料药企业陆续被市场淘汰，原料药市场的规范程度将逐步提高，行业集中度也将日益提高[13]。随着技术的不断创新与改进提升，中国特色原料药以及专利原料药的市场比重将日益增加，高附加值、高技术含量的原料药产品将日益增加，中国原料药产业结构将更加合理。
（2）“原料药+制剂”一体化趋势显现
随着集采常态化以及医药行业竞争的日益加剧，药品降价趋势已成必然，制剂利润空间会不断被压缩。而处于上游的原料药企业因下游制剂企业质量要求的不断提升、生产成本的不断提高及环保安全压力不断增加，也将不得不持续提升原料药的价格，这最终会导致下游制药企业双重承压。为了更好地降低成本，有效地保障市场供应以及在专利悬崖到来时能够及时地处于第一竞争梯队，“原料药+制剂”生产一体化已成为制药企业发展的必然趋势。同时，国产创新药的不断发展，也促使“原料药+制剂”一体化趋势成为必然[10]。
（3）CDMO业务模式快速发展
创新药物的研发，带动了CDMO(合同开发和制造组织)行业的快速发展。在我国生物药CDMO市场中，药明生物的业务主要以抗体类药物及疫苗的CDMO为主，目前，它凭借先发优势和规模效应一家独大，2021年的市场份额已达到64.6%。在小分子领域，依托技术平台出现了一些细分领域的佼佼者如凯莱英（擅长领域有手性合成、过渡金属催化、连续反应技术、酶催化等）、九洲药业（擅长领域有手性催化、连续反应、多肽、氟化学等）、博腾股份（擅长领域有多肽、核酸、ADC药物等）及普洛药业（擅长领域有氟化学、深冷反应、发酵等）等。未来，得益于中国的人口红利、成本优势以及技术的不断提升，下游跨国药企等客户将转向采购国内CDMO企业的专业服务，带来整体外包比例的提升，最终推动国内CDMO服务的产业升级和快速发展。
（4）国际化发展趋势更加明显
由于国际市场有着更大的需求，也有望售卖出更好的价格，未来我国原料药企将进一步开发国际市场。目前，我国每年获得的DMF（药物主文件）注册号基本保持在100个以上，仅次于印度。未来，在出口方面，我国原料药企业在规范市场的竞争力将不断提高，并可布局潜力十足的新兴市场（如拉丁美洲、非洲等）。同时，未来的“专利悬崖”将会释放出更大的市场。预计未来我国在技术、产品质量体系和DMF认证等方面将快速发展，实现原料药出口量的持续增长。
总之，在国家政策支持和社会发展需求不断增加的基础下，中国原料药行业将继续朝着高质量、绿色低碳环保、“原料药+制剂”一体化、CDMO业务和国际化方向发展，逐步从原料药制造大国向制造强国转变，为全球医药产业的发展做出更加突出的贡献。
参考文献
[1]包晓敏.我国原料药市场的现状及发展趋势研究［D］北京：中国人民大学，2007.
[2]许铭.中国原料药产业的全球定位再思考［N］.医药经济报，2021-05-24 (F02).
[3]Kaitlyn Lovato, Patrick S. Fier & Kevin M. Maloney. The application of modern reactions in large-scale synthesis[J].Nature Reviews Chemistry，2021，5(08)：546-563.
[4]Thomas W.Thorpe, James R.Marshall,Vanessa Harawa, etal. Multifunctional biocatalyst for conjugate reduction and reductive amination[J].Nature,2022(604)：86-91.
[5]Anamika Sharma, Ashish Kumar, Beatriz G.de la Torre, and Fernando Albericio. Liquid-Phase Peptide Synthesis(LPPS): A Third Wave for the Preparation of Peptides. Chemical Review.2022,122(16)：13516-13546.
[6]王禛.中国原料药出口面临的障碍与策略选择［J］.对外经贸实务，2017(04)：47-49.
[7]张熊.中国原料药产业的现状与发展[J].精细与专用化学品，2023，31(01)：6-8.
[8]朱仁宗.原料药产业如何融入全球市场[N].医药经济报，2021-11-29(001).
[9]荆文娜.绿色转型与产业升级并重助推我国成为原料药生产强国[N].中国经济导报，2021-11-11(004).
[10]赫玉芳，张成叶，沈凯月.高质量发展背景下我国化学原料药行业发展升级策略探讨[J].应用化学，2023，40(03):460-462.
[11]Cecilia Bottecchia, François Lévesque, Jonathan P McMullen, etal. Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination. Organic Process Research & Development,2022,26(03)：516-524.
[12] Yuichi Nakahara, Brian A. Mendelsohn, and Yutaka Matsuda. Antibody-Drug Conjugate Synthesis Using Continuous Flow Microreactor Technology. Organic Process Research & Development,2022,26(03)：2766-2770.
[13]黄其翔，卢梦情，沃田，等. 原料药企业制剂一体化发展路径研究[J].中国医药工业杂志，2021，52(04):568-573.
本文作者林松、乔智涛、陈洪，成都苑东生物制药股份有限公司，仅供交流学习。
