近日，江苏省药监局发布了沟通交流案例，其中提及某原料药注册标准中粒度分布的检测仪器升级型号，根据仪器进行测定参数调整（仅分散气压由2bar变更为3.5bar），限度不变，企业对变更后粒度检验方法进行方法学研究验证，包括对不同分散压力、不同料斗间隙、不同振动进样速率、重复性试验、中间精密度等进行研究验证，结果均符合要求，表明该方法可行，适用于该产品的粒度检查，并采用变更后、变更前方法对不同批次样品进行检验，试验采用变更前后仪器对多批次样品进行测定，结果基本无差异，均符合规定。该省局沟通交流结果为：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，本次变更事项涉及变更注册标准中变更检验方法情形，建议按照重大变更提交补充申请。
沟通交流事项：某原料药品种申请将注册标准中【检查】项下粒度分布检测仪器由“Malvern Mastersizer 2000”变更为“Malvern Mastersizer3000”，根据仪器进行测定参数调整（仅分散气压由2bar变更为3.5bar），限度不变，企业申请沟通交流确定变更管理类别。
研究情况：企业对变更后粒度检验方法进行方法学研究验证，包括对不同分散压力、不同料斗间隙、不同振动进样速率、重复性试验、中间精密度等进行研究验证，结果均符合要求，表明本法可行，适用于本品粒度的检查，并采用变更后、变更前方法对不同批次样品进行检验，试验结果表明，采用Malvern Mastersizer2000与Malvern Mastersizer3000激光粒度分析仪，对多批次样品进行测定，结果基本无差异，均符合规定。
沟通交流结果：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，本次变更事项涉及变更注册标准中变更检验方法情形，建议按照重大变更提交补充申请。
其他案例分析
变更注射剂生产工艺（铝盖灭菌处理方式）
沟通交流事项：某注射剂变更生产场地，关联变更生产工艺，申请去除铝盖灭菌步骤，该变更涉及生产过程中的无菌保障，可能对产品质量产生较大影响，企业对变更类别不能最终确认变更类别，申请沟通交流确定变更类别。
研究情况：企业根据国家药监局药审中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等，开展相应药品变更研究验证工作，包括变更前后铝盖及最终产品无菌、微生物检验对比，模拟灌装等，并根据会商要求补充产品生产环境、铝盖供应商的生产环境、工艺具体情况、设备情况、企业污染控制策略，铝盖消毒验证、轧盖前密封性的控制等内容。使用新增的起始物料进行了3批商业化规模产品的验证生产，并对验证的产品进行了影响因素、加速及长期稳定性试验。
沟通交流结果：省局组织专家对变更研究验证资料进行审阅，重点对无菌保障水平变更前后相关研究验证数据对比，以及企业对铝盖供应商审计要求和污染控制策略，认为变更后仍能满足产品无菌保障水平，变更前后产品质量对比结果显示基本一致，认定企业该变更为“中等变更”，药品生产企业可在完成相关研究后报所在地省药监局备案。
变更原料药起始物料供应商
沟通交流事项：某原料药申请变更起始物料的供应商，由于合成路线不一致、催化剂钯碳用量不一致、使用新的溶剂，可能对产品质量产生较大影响，企业对变更类别不能最终确认变更类别，申请沟通交流确定变更类别。
研究情况：企业根据国家药监局药审中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等，开展相应药品变更研究验证工作，包括新供应商的物质结构、杂质谱、工艺验证、样品检验、关键理化性质、产品稳定性等，并根据会商要求补充起始物料质量标准一致性对比、质量协议、溶剂残留研究等内容。使用新增的起始物料进行了3批商业化规模产品的验证生产，并对验证的产品进行了影响因素、加速及长期稳定性试验。
沟通交流结果：经省局组织药学专家、审评中心、核查中心和药检院审阅变更研究验证资料，认为使用新的起始物料，各种相关研究结果与变更前研究数据基本一致，关联的工艺、催化剂和溶剂用量调整，对于产品质量影响较小，认定企业该原料药变更起始物料供应商和其他关联变更为“中等变更”，药品生产企业可在完成相关研究后报所在地省药监局备案。
变更注射剂包材材质
沟通交流事项：注射剂包材材质由“低硼硅玻璃”变更为“中硼硅玻璃”的变更管理类别由“重大变更”降低为“中等变更”。
研究情况：企业按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中变更包装材料和容器的“重大变更”研究要求，进行了变更后药包材和药品相容性研究（可提取物研究、可提取物毒理学评估、元素分析、浸出物研究）、除热原验证试验、工艺装载热穿透试验及生物指示剂挑战测试、包装系统密封性验证等。使用拟变更的包材进行了3批商业化规模产品的验证生产，并对验证的产品进行了影响因素、加速及长期稳定性试验。
沟通交流结果：经省局组织专家审阅变更研究验证资料，结合原国家食药监局办公室2012年11月8日发布的《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号）规定，对注射剂类药品包装材料由不符合耐水要求的药用玻璃变更为符合耐水要求药用玻璃的补充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在地省药监局批准。因此，同意企业该注射剂产品的包材材质由“低硼硅玻璃”变更为“中硼硅玻璃”的变更管理类别可由“重大变更”降低为“中等变更”。
变更药品生产工艺
沟通交流事项：某企业的腹膜透析液在原地址新增生产车间，关联变更生产批量（扩大七倍），变更生产设备（包括台秤、配液系统、灌装机、灭菌设备、包装设备），同时变更配液罐体积、搅拌速度、搅拌时间、药液存储时间、除菌过滤参数（过滤器压差由原≤2bar变更为≤4bar，过滤速度由原70%变更为45Hz）、灌装前除微粒过滤器的孔径（0.2μm变更为0.45μm）、灭菌装载方式和灭菌控制方式。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，企业认为该变更的管理类别未明确。
研究情况：新生产车间的生产设备原理与原生产场地的一致。企业根据国家药审中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，在新增的生产车间进行了3批商业化规模产品的验证生产，开展了变更前后各3批产品的质量对比研究工作，包括工艺参数对比研究、中控项目和成品质量标准对比研究、生产工艺验证（包括配液、过滤、灌装、灭菌工艺验证及存储时间研究）、成品质量及稳定性对比研究。重点关注了新增车间灌装前过滤器的变更情况，企业研究了灌装前过滤器的用途、原理、材质、孔径等，最终确定了合理的过滤器，相关研究结果符合要求。
沟通交流结果：药品生产监管处召集相关人员进行了多次交流讨论，并组织有关专家审阅变更研究验证的申报资料。根据企业变更研究的情况，对新增车间灌装前过滤器的孔径进行了反复商议，企业持续更新研究数据，研究结果表明，变更后的过滤器厂家、滤芯材质、过滤原理均未发生变化，仅过滤孔径增大，研究数据表明质量可控，对产品质量影响较小，同意企业在新车间生产的腹膜透析液变更生产工艺按照中等变更报省局备案。企业后续应持续考察长期稳定性结果，确保产品质量安全。
变更药品生产批量
沟通交流事项：某企业的吸入用液体制剂在新增生产场地，关联变更生产批量，检漏方法，配制、过滤和灌装时限，高压均质的压力范围，以及吹灌封用塑料安瓿生产线变更。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，企业认为该变更的管理类别未明确。
研究情况：该药品包材为雾化吸入液体用低密度聚乙烯安瓿（与药品共线配套生产），生产使用的原材料低密度聚乙烯粒子材质、规格、生产工艺及生产厂家未发生变化，新生产场地生产设备原理未发生变化。企业根据国家药审中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，以及《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求》，在新增的生产场地进行了3批商业化规模产品的验证生产，开展了变更前后各3批产品的质量对比研究工作，对变更生产场地的空安瓿和安瓿（含药）质量特性做了对比，并对生物安全性进行检测，相关结果符合要求；对不同检漏方法效率进行研究，变更后检漏效率高于变更前；对不同压力下高压均质对产品粒径进行比较，变更前后产品变化趋势一致。
沟通交流结果：在省局提前组织有关专家审阅变更研究验证的申报资料基础上，药品生产监管处召集省局有关处室、直属单位人员、专家进行了交流讨论。根据企业变更研究的情况，均质机生产工艺参数变化等研究内容、检漏方法等与企业进行了沟通，塑料安瓿生产线变更在同一企业内部进行，相关材质未发生变化，质量可控，检漏方式变更能够满足本品质量安全要求，同时相关工艺验证结果反应变更前后质量未发生变化，同意企业在新场地生产的吸入用液体制剂更生产批量按照中等变更报省局备案。企业后续应继续对新场地产品粒度和粒径分布开展持续研究，持续考察长期稳定性结果，确保产品质量安全。
变更注射剂包材材质
沟通交流事项：注射剂包材材质由“棕色低硼硅玻璃管制注射剂瓶”变更为“棕色中硼硅玻璃管制注射剂瓶”的变更管理类别由“重大变更”降低为“中等变更”。
研究情况：企业按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中变更包装材料和容器的“重大变更”研究要求，进行了变更前后的包材相关特性对比，包材相容性研究、玻璃内表面脱片风险评估、吸附试验等，使用拟变更的包材进行了3批商业化规模产品的验证生产，开展了容器密封性测试，对验证的产品进行了加速及长期稳定性试验。
沟通交流结果：经省局组织专家审阅变更研究验证资料，同时进行交流讨论，结合原国家食药监局办公室2012年11月8日发布的《关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号）规定，对注射剂类药品包装材料由不符合耐水要求的药用玻璃变更为符合耐水要求药用玻璃的补充申请，药品生产企业可在完成相关研究后报所在地省药监局批准。因此，同意企业该注射剂产品的包材材质由“棕色低硼硅玻璃管制注射剂瓶”变更为“棕色中硼硅玻璃管制注射剂瓶”的变更管理类别可由“重大变更”降低为“中等变更”。
