皮肤给药是皮肤病治疗中一个非常有吸引力的选择，但皮肤具有非常复杂的形态结构。因此，如何安全地克服皮肤屏障并有效地将药物输送到病理部位是皮肤给药中的一个挑战。纳米载体介导的皮肤递送似乎有望将药物靶向到皮肤的特定部位，同时最大限度地减少副作用。这篇综述重点介绍了皮肤结构，常见的皮肤病，以及基于聚合物、脂质和表面活性剂的纳米载体在的皮肤病治疗中的药物递送和毛囊靶向机制和治疗结果。
1、绪论
成功的皮肤给药系统，一方面取决于药物能在皮肤目标病理部位达到有效治疗浓度，另一方面能降低药物进入体循环的量以提高安全性。然而，人类皮肤是一种独特的生物膜，尤其是皮肤的最上层——角质层，是阻止大多数药物渗透的有效屏障。相比于传统剂型，基于纳米载体的皮肤给药系统，具有潜在的优越性，如皮肤靶向给药、延长在目标皮肤部位的药物释放、增加封装药物的化学稳定性、提高难溶性药物的溶解度和改善生物利用度。另外在相同的药效水平下，纳米载体给药可能需要的剂量更低，这也最大限度地减少了可能的副作用。
2、皮肤结构
人类皮肤由浅到深依次是表皮层，真皮层和皮下组织。其中表皮层由角质层和活性表皮细胞层组成，活性表皮细胞层有角质细胞、朗格汉斯细胞和黑色素细胞。角质层是表皮的最顶层，也是皮肤的主要屏障，它由角质细胞和细胞间脂质构成，角质细胞是鳞片形状的，正常情况是有15-20层堆叠在一起，细胞间由胞间脂质填充，形成“砖头和砂浆”模型，因此角质层的这种结构对进入皮肤的药物分子有很高的屏障能力。真皮层主要由弹性蛋白和胶原蛋白纤维网组成，确保皮肤的弹性和强度，还有参与免疫反应的树突状细胞、肥大细胞、巨噬细胞和T细胞。神经末梢、血液和淋巴管也嵌入在真皮层中，它还包含附属物，包括毛细血管单元、毛囊和皮脂腺，以及汗腺。皮下组织提供机械支持，是身体骨骼和肌肉层与皮肤真皮层之间的桥梁。皮肤的这种复杂结构保护了身体免受化学品或微生物的侵入，并调节身体热量和经表皮的水分蒸发。皮肤还具有代谢、免疫和紫外线保护功能。
3、皮肤疾病
这里主要从屏障损伤性皮肤病和毛囊性皮肤病来讨论皮肤疾病。屏障损伤性皮肤病代表疾病有特应性皮炎、银屑病（俗称牛皮癣）和真菌感染，这些疾病主要发生在活性表皮细胞层和真皮层，因此药物分子应该靶向递送到该区域。毛囊性皮肤病包括痤疮和脱发，而毛囊靶向是治疗这些疾病的一个关键因素。
3.1屏障损伤性皮肤病
特应性皮炎是一种复杂、慢性、炎症性的皮肤疾病，由于其脂质的组成和组织的改变，导致表皮屏障异常。尽管它的发病机制还不完全清楚，但被认为是一种由遗传和环境因素引起的多因素皮肤病，并伴有免疫学变化。目前特应性皮炎的治疗包括修复皮肤屏障，减少炎症反应和细菌感染，以及皮肤补水。
银屑病是一种自身免疫性、炎症性皮肤病，其特征是红斑或红肿、炎症、角质细胞层过度增殖，以及由于基底角质细胞最终的高有丝分裂率造成的表皮分化改变。银屑病的原因尚不清楚，但被认为与遗传、环境和免疫因素有关，导致角质细胞过度增殖。目前银屑病的治疗包括减少炎症和修复皮肤的表皮屏障。
真菌感染是由于皮肤的变化（如炎症和蛋白质分解酶的分泌）而影响皮肤屏障的常见皮肤病之一，皮肤屏障的渗透性受到其免疫反应激活的影响。
对于特应性皮炎和银屑病，皮肤给药是最直接有效的治疗手段，但药物分子透过角质层并到达皮肤目标部位仍是很有挑战性的工作，例如银屑病皮肤，由于角质细胞的高度增殖和分化紊乱而导致皮肤厚度增加，直接限制了药物渗透率，因此治疗特应性皮炎和银屑病免疫反应的他克莫司只能选择口服给药。另外他克莫司的高分子量和低水溶性也限制了其在皮肤给药中的应用。对于真菌感染性皮肤病，由于口服给药的副作用，皮肤给药无疑是最合适的治疗手段，但是抗真菌药物分子普遍具有亲脂性（如唑类、烯丙胺和苄胺化合物）和高分子量（＞500Da），也限制了它们穿透皮肤的能力。
3.2毛囊性皮肤病
痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，它是由毛囊中的角质细胞过度增殖、皮脂分泌过多、存在于毛囊中的痤疮丙酸杆菌的较高增殖以及由细菌抗原和细胞因子诱发的炎症引起的。目前外用治疗是轻度和中度痤疮的首选，其中维甲酸类药物、抗生素和抗菌剂被广泛使用。雄性激素性脱发是另一种毛囊性疾病，目前由FDA和EMA批准的治疗药物中，主要是口服类固醇非那雄胺和外用血管扩张剂米诺地尔。然而，口服非那雄胺治疗有严重的全身性副作用，限制了其长期使用，外用米诺地尔制剂因其含有大量溶剂，治疗有皮肤副作用，包括刺激、灼烧等。
3.3 纳米载体的皮肤药物递送和毛囊靶向机制
药物分子一般有三种可能的给药途径被动地穿过角质层屏障：细胞内、细胞间和皮肤附属器，而细胞间途径，目前是大多数药物分子的主要给药途径。近年来，通过皮肤附属器递送药物也成为热门研究对象，皮肤附属器递送包括通过毛囊、皮脂腺或汗腺导管的药物渗透。
纳米载体介导的皮肤给药已有大量的研究结果，如表1~表3。纳米载体的潜在药物渗透增强机制主要与纳米载体的类型有关，图1显示了影响药物渗透的几种皮肤与纳米载体的相互作用示意图。纳米载体完全通过角质层屏障的可能性很低，这些纳米载体一方面可以在角质层的最表层聚集，形成药物储库并缓慢释放到皮肤层，另一方面药物可以在皮肤、毛囊褶皱和毛囊口处聚集形成药物储库，这将确保有效载荷，为药物分子在皮肤上的被动渗透提供动力，实现药物持续可控的释放，达到降低副作用提高治疗效果的目的。纳米载体提高渗透性的其他机制还包括通过调整处方增加皮肤的膜流动性。
图1 纳米载体与皮肤相互作用图
4.基于纳米载体的药物递送在皮肤病治疗方面的潜在效果
皮肤给药的效果受多种因素影响，包括药物分子的理化性质，处方组成，皮肤完整性以及载体类型。皮肤病局部治疗的目标是在皮肤病理部位达到药物治疗浓度同时将全身吸收降至最低。这篇综述中，总结了过去几年中纳米载体介导的皮肤递送研究，纳米载体类型主要包括包括聚合物（纳米颗粒、胶束）、脂质（脂质体、SLNs、NLCs）和表面活性剂（纳米乳和微乳）。
4.1 基于聚合物的纳米载体
近几年，越来越多的聚合物载体被研究用于皮肤给药，特别是可生物降解的聚合物。本文将聚合物纳米载体分为两类：聚合物纳米粒和聚合物胶束，表1概述了基于聚合物纳米载体的皮肤给药研究。聚合物纳米载体一般仅在毛囊、褶皱和皮肤表层聚集，这种聚集性受皮肤类型、药物渗透机制、粒径和电荷的影响。
表1 聚合物纳米载体用于皮肤药物的研究
痤疮和脱发是与毛囊有关的皮肤病，由于疾病本身破坏了毛囊深处的皮肤屏障，因此毛囊靶向性被认为是一种有前途的治疗策略。基于此认识，Kahraman等人开发了负载过氧化苯甲酰的聚合胶束用于痤疮治疗。他们通过激光共聚焦显微镜图像发现，加载荧光染料的聚合胶束在毛囊和毛细血管中密集聚集。同样，Smejkalov等人发现，负载药物的荧光纳米载体在表皮和真皮中都有积累。Lapteva和Kandekar使用打孔活检的方法证明，与普通市售产品相比，封装在聚合物胶束中的维甲酸和阿达帕林在人类皮肤的毛细血管单元中的累积量更高，作者强调，聚合物胶束载体提供了选择性和针对性的药物递送，因此，它们有可能为痤疮的临床治疗提供更有效和安全的选择。
在包括特应性皮炎和银屑病在内的皮肤病中观察到的炎症原因与免疫反应的加剧有关，其原因是皮肤免疫细胞在这些炎症性皮肤病中的过度反应，因此将他克莫司输送到特定的皮肤层很重要，目前许多研究者提出，聚合物纳米粒或许可以做到，因为他们可以形成药物储库，将药物保留在特定部位并持续释放。Zhuo等人使用透明质酸负载他克莫司的纳米粒在NC/Nga小鼠皮肤进行的临床前研究中，表现出TEWL、红斑强度和皮炎指数的逐渐减少，显示出抗特异性皮炎的功效。Silva等人在一项动物实验中发现，含有倍他米松的聚己内酯凝胶使用48小时后，大鼠没有观察到皮肤炎症反应，表明治疗有效。
其他有希望的研究中，Siddique等人发现，与商业配方相比，负载药物的壳聚糖纳米粒在白化Wistar大鼠皮肤的表皮和真皮层中提供了更高的药物渗透性和低毒性。Barbosa等人发现，负载甲氨蝶呤的岩藻依聚糖/壳聚糖纳米粒（3/1和5/1）在纤维母细胞和人角质形成细胞中表现出比游离药物更低的细胞毒性，并能减少促炎细胞因子。Ramezanli等人在小鼠体内模型中，发现负载阿达帕林的TyroSphere处方与商业产品相比，提高了药物的祛痘活性。
4.2 基于脂质类的纳米载体
用于皮肤给药的脂质纳米载体分为囊状脂质载体（包括脂质体、传递体、囊泡和醇质体），和其他脂质载体（SLNs和NLCs）。脂质纳米载体可以通过破坏脂质双分子层来改变角质层屏障的完整性，并改善药物分子的表皮分配，脂质纳米载体的毛囊靶向性也有报道。
在脂质的纳米载体中，最早被研究并推向市场用于皮肤病和化妆品的递送系统是脂质体。它们由两亲结构的磷脂和作为膜稳定剂的胆固醇组成。由其成分也存在于皮肤中，它们被认为是相对安全的载体。表2列出了近年来脂质载体的皮肤给药研究。从体内和临床前研究的角度考虑，尽管它们的渗透性低，但似乎是有希望的载体。Zhang等人通过体内药代动力学和微透析方法发现，负载补骨素的脂质体比普通水悬浮液表现出更高的疗效。Madan等人使用负载姜黄素和月桂酸的脂质体凝胶作用于大鼠耳朵模型，结果显示与安慰剂治疗组相比，粉刺数量和细胞因子（TNF-α和IL-1β）减少约2倍。Jaafari等人研究表明，两性霉素B（0.4 %）脂质体可完全清除 BALB/c 小鼠皮肤的感染，该感染由大利什曼原虫引起，并得出结论，它可能是局部治疗利什曼病的有前途的纳米载体。
表2 脂基纳米载体用于皮肤药物的研究
SLNs和 NLCs分别由固体脂质，液体脂质与固体脂质混合后制成，并由表面活性剂做稳定剂的纳米载体，它们可以在工业规模上放大生产。与聚合物纳米载体和脂质体相比，它们的生物相容性和可降解性以及生产过程中没有有机溶剂，使它们表现出更少的毒性。另外它们处方中作为稳定剂的表面活性剂，能促进皮肤结构改变和纳米载体扩散增加。Jain等人发现负载他克莫司的SLNs在治疗特应性皮炎方面疗效明显。但是SLNs载药能力低，有凝胶化风险，储存期间药物析出等问题比较突出。NLCs可以克服SLNs的局限性，因为药物在液态脂质中的溶解度和药物载药能力均增加，也使NLCs具有更大的药物穿透皮肤的能力。Garcˆes等人研究表明，NLCs可以通过改善皮肤水化作用增强其渗透能力，改善皮肤的水化机制可能是：1）在角质层表面形成闭塞膜层，防止经表皮失水；2）脂质纳米载体与角质层脂质的相互作用，增强了纳米载体和角质层的粘合作用，增加了药物在皮肤中的渗透性。脂质纳米载体的毛囊靶向是增加药物渗透的另一种可能机制， Angelo等人使用激光共聚焦显微镜图像技术，报道了通过NLCs增强罗丹明6G的毛囊递送作用。
4.3. 基于表面活性剂的纳米载体
用于皮肤给药的表面活性剂纳米载体主要有两类：微乳剂和纳米乳剂。微乳剂是由油、水、表面活性剂和助表面活性剂组成的光学各向同性、透明的单相胶体体系，液滴尺寸小于 100 nm。它们是热力学稳定的胶体分散体，通过表面活性剂和助表面活性剂的界面膜来稳定，而纳米乳液是动力学稳定的胶体分散体。除此之外，制造微乳液，低能量机械力就足够了，因为它们是自发形成的。而纳米乳剂的制备需要使用低能量或高能量的机械设备，如超高速混合装置，确保通过机械力形成纳米级液滴。表3统计了表面活性剂纳米载体皮肤给药的研究，其中微乳剂的研究相对更多。微乳剂是众所周知的渗透增强给药系统，因为其成分中存在大量的表面活性剂和助表面活性剂。然而，由于微乳的表面活性剂/助表面活性剂与油的比例较高，具有潜在的皮肤刺激作用，因此限制了微乳用于皮肤递送的可行性。因此，最近基于卵磷脂和TPGS的微乳剂研究较多，因为这是以生物相容性和非刺激性的表面活性剂为基础，尽量减少了微乳剂的副作用，这对特应性皮炎和银屑病的治疗至关重要。此外，Wan等人通过HaCaT细胞系研究确定，TPGS在TAC抗银屑病过程中起到了潜在的辅助作用。Kumari等人制备了壳聚糖包被的微乳液，使克霉唑能更好地累积在皮肤中并持续渗透释放药物。Oliveira等人发现，由于表面活性剂和助表面活性剂的浓度较低，纳米乳液可能比微乳液更有利于药物在皮肤上的累积。
表3表面活性剂纳米载体用于皮肤药物的研究
基于目前的研究，微乳剂增加渗透性的机制主要有两点：1）高药物负荷和溶解能力导致更高的浓度梯度，为被动扩散提供驱动力；2）微乳剂成分通过改变皮肤屏障的完整性产生渗透增强作用，促进药物从微乳剂液滴到角质层的直接转移。Gürbüz等人通过衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）研究指出，微乳剂中的表面活性剂和助表面活性剂含量可以使角质层脂质双分子层流化，从而降低角质层屏障，增强渗透性。因此，表面活性剂浓度、药物负荷、粘度以及微乳的微观结构都是提高药物分子皮肤渗透率的关键变量。
5.结论与展望
为了改善皮肤给药的局限性，在过去的二十年中进行了大量的研究。在这些研究中，已经研究了各种纳米载体，如聚合纳米粒、胶束，脂质纳米载体（如常规脂质体、柔性脂质体SLNs、NLCs)和表面活性剂纳米载体（如纳米乳、微乳），以改善在屏障损伤性皮肤病（特应性皮炎、银屑病和真菌感染）和毛囊性皮肤病（痤疮和脱发）的药物递送。
通过这篇综述，我们普遍认为聚合物纳米颗粒和脂质体对屏障损伤性皮肤病（特应性皮炎、银屑病）更有效，因为纳米载体在沟槽中累积，没有表面活性剂对皮肤造成刺激。另外，SLNs和NLCs对特应性皮炎和银屑病有很好的效果，因为它们具有封闭保水性，累积在皮肤表层，并且具有脂质成分。除此之外，基于聚合物和脂质的纳米载体具有毛囊靶向潜力，对与毛囊有关的皮肤病（即痤疮和脱发），可以提供一个良好的临床结果。基于表面活性剂的纳米载体（纳米乳和微乳）似乎在真菌感染的表皮给药方面显示出更重要的作用，因为它们的表面活性剂成分影响了角质层的屏障作用。
然而，基于纳米载体的皮肤给药仍有很多的问题需要解决。首先，纳米粒子在体外、离体皮肤和活性皮肤的实验方法、判定标准多样，没有标准化的方法以评估各研究小组的实验结果。此外，基于纳米载体的皮肤给药系统，需要有充分的毒理学评估。最后，对于纳米载体的工业化生产和临床研究也是需要重点考虑的。
出自European Journal of Pharmaceutical Sciences杂志发表的《Nanocarriers Mediated Cutaneous Drug Delivery》
