动态蒸汽吸附（DVS）是一种重力技术，用于测量物质在不同温湿度条件改变时的质量变化。DVS主要用于水蒸气，但也可应用于其他有机溶剂，用于固体的物理化学特性表征。
DVS是由Surface Measurement Systems Ltd.的创始人Daryl Williams于1991年开发的。随后，该公司于1992年向辉瑞公司交付了第一台工作中的DVS仪器。自那以后，许多其他设备制造商也进入了这个领域。
药品（如辅料、处方和包装系统）的水蒸汽或湿度吸附特性被认为是决定其储存、稳定性、加工和应用性能的关键因素[1,2]。根据美国药典（USP）的规定，水分虽不被视为杂质，但药品中的水分应尽可能严格地进行监测和控制。此外，水分会影响结晶度，并影响药品的储存方式、渗透性、密度和熔点等。对于非晶态材料而言，湿度可以显著改变玻璃化转变温度，甚至引发自发转变为晶体形式。此外，水分促进水解并引起药物降解。最后，水分常用于计算药品的无水物含量。
出于上述原因，需要一种快速、高灵敏度和自动化的方法来研究湿度吸附特性。因此，在20世纪90年代初，Surface Measurement Systems发明了动态蒸汽吸附（DVS）仪器。如今，动态蒸汽吸附（DVS）被广泛应用于研究水蒸汽与药物活性成分（API）、辅料的相互作用。本文总结了几个使用DVS进行药物研发的案例，包括：吸湿性、含湿量、湿度诱导的相变、水合物的形成/丢失、非晶态含量测定、水分含量限度制定。
方法原理
DVS仪器通过使用电子质量流量控制器混合饱和和干燥的载气流来生成样品周围的蒸汽分压（湿度）然后用重力计量测量蒸汽的吸收和损失。
图 1 DVS-Advantage仪器的示意图
应用案例
1. 含湿量/吸附等温线测定
DVS系列仪器常用于确定含湿量等温线。用样品暴露于多个不同相对湿度的环境中的平衡数据建立吸附和/或解吸等温线。图2和图3分别是淀粉样品的典型吸湿/脱湿动力学和等温线。
图 2 淀粉的吸附/解吸附典型图
图 3 淀粉等温线
较干燥器罐法DVS有一些几个优势：
一：DVS可以连续测量吸湿动力学，这可以用于确定湿度扩散系数。
二：DVS可以在同一样品上确定吸附和解吸等温线；还可以测量湿度吸附滞后。
三：DVS测试时间短，干燥器罐法需要几天/几周/几个月的时间，而DVS在几小时/几天内便确定完整的吸湿/脱湿等温线，
2. API的引湿性测定
固体在恒定温度下吸收水蒸气的能力通常被称为引湿性的测定。在制剂研发早期引湿性是必测的项目，是湿度对药物候选物影响的早期评估依据。此外，引湿性是选择药物晶体形态的重要标准。因此，在初始盐筛过程中经常使用水吸附数据来识别具有“可接受”湿度稳定性的晶体盐/中性形式。欧洲药典将在25℃和80%相对湿度下吸水量百分比的作为引湿性分类依据（表1）。
表 1引湿性分类标准
3. 水合物/溶剂化物
药品的物理和化学稳定性可能受水合状态的影响。例如，某些水合物在脱水后变为非晶态。不同的水合物形式可以影响化合物的溶解度、溶解速率、流动性和可压性等。这些因素影响了从制剂处方摸索到包装和储存的整个药品开发过程。
DVS可以用于环境相对湿度检测和表征水合物的形成。图4显示了25℃时纳洛酮盐酸盐的吸水等温线。样品最终吸附了约9.6%的水蒸气。根据纳洛酮盐酸盐的已知分子量，这相当于每个纳洛酮盐酸盐分子1.9个水分子（即二水合物）。
图 4 纳洛酮盐酸盐的吸水等温线
通道水合物是药物水合物的一个子集。对于通道水合物，水化和脱水晶体结构是同晶的（即在水化/脱水过程中没有可区分的相变）。在通道水合物中，水分子填充了穿过晶体结构的一维通道或二维平面。图5显示了通道水合物的典型吸水情况。等温线在15% RH以下显示出水蒸气的急剧增加，随后在20%到95%之间的水吸收变缓。低湿度条件下的水吸收是由于晶格通道填充了水。其他通道水合物也观察到了类似的行为，通道水合物的形成得到了热分析、变温湿度PXRD、振动光谱和NMR分析的支持。
图 5 通道水合物的典型吸水等温线
DVS还可以测量有机溶剂的吸附性能。图6是卡马西平样品在丙酮蒸汽中的吸附等温线。等温线的形状和滞后效应表明1:1溶剂化物在80% P/Po以上形成。它在除去所有丙酮蒸汽之前不会脱溶，因此这种溶剂化物相对稳定。
图 6 卡马西平样品在丙酮蒸汽中的吸附等温线
在药品形成的水合物/溶剂化物过程中，DVS可与原位振动光谱的结合使用。当样品吸收水分时，分子间的结构和作用力改变，这使得样品可以容纳水分子。这导致样品的分子振动特性发生变化，可以通过拉曼光谱或近红外光谱的变化来监测。图7是奈多罗米钠在相对湿度13%和15%下的拉曼光谱。根据DVS数据计算可知样品吸收了2摩尔的水，拉曼光谱也证实了样品是从单水合物转变为三水合物。随着化合物水合状态的改变，药物的溶解度和生物利用度可能发生显著变化。此例说明了DVS在表征各种溶剂浓度和环境温度下的水合物和溶剂化物方面是一种强大的工具。
图 7 奈多罗米钠在相对湿度13%和15%下的拉曼光谱
4. 测定湿度诱导的相变条件
与晶态相比，非晶态固体通常吸收的水蒸气更多。吸附的水可显著降低玻璃化转变温度。实际上，通常存在一个临界湿度，在该湿度下，在室温下即可实现玻璃化转化。此外，这可能导致增加的内聚性、粉末结块和与其他表面的粘附。仅仅研究其中一个因素（仅温度或仅湿度）是不足以了解粉末结块的可能性的。非晶态糖粘附和结块是在玻璃化转变点的条件下非晶态糖从玻璃态转变为橡胶态的体现。因此，确定防止玻璃化转变所需的阈值温度和湿度对于非晶态药物成分的储存和加工至关重要。图8是非晶态乳糖的线性湿度梯度递增实验（等温）。
图 8非晶态乳糖的相对湿度爬坡实验（6.0%RH/小时，25.0°C）
当然也可以在不同温度下进行类似的实验，以建立一个二维相图（图9）。这可以用来确定理想的储存和加工条件，以防止温度湿度共同诱导的相变。
图 9湿度诱导的喷雾干燥乳糖相图（DVS测量数据）
5. 非晶态含量测定
非晶态相的存在可能在药品处方配比研发、加工和储存中带来挑战。特别是粉末的结块行为可能取决于非晶态物质的含量。蒸汽吸附技术来量化非晶态含量大多基于非晶态相比晶态相更多地吸附蒸汽的原理。非晶态材料通常具有比其晶态对应物更高的表面积和蒸汽亲和力。对于蒸汽吸附方法，用特定蒸汽浓度下的平衡蒸汽吸收量和非晶态含量拟合成一个校准曲线，可以将未知的非晶态含量与之进行比较。图10和图11分别显示了乳糖的辛烷蒸汽吸附等温线和校准曲线。
图 10乳糖的辛烷蒸汽吸附等温线
图 11校准曲线
显微图像可以进一步支持DVS数据。图12显示了在相对湿度0%（A）、50%（B）、60%（C）和90%（D）下拍摄的非晶态乳糖的100倍放大图像。在50% RH时，由于湿度诱导的玻璃转化使样品变为橡胶状；在60% RH时，样品开始结晶，与图9的二位相图结果一致；在90% RH时，非晶态乳糖的结晶通过图像的不透明度增加变得明显。
图 12不同湿度下乳糖的显微镜图
6. 扩散/透过率测定
DVS可以每秒收集一次实时质量变化数据，这使得扩散曲线分辨率更高。DVS已成功用于测量薄膜、粉末和纤维的扩散系数。薄膜的扩散对包装筛选和评价尤为重要。薄膜的扩散常数利用了最初由Crank和Park 使用的扩散方程，实验可以在一系列温度下研究多种储存条件。图13显示了在一系列温度下氟聚合物-共聚物薄膜中的水扩散系数。
图 13 氟聚合物共聚物薄膜在RH30°C、RH50°C和RH70°C下的扩散系数
7. 水蒸气透过率（WVTR）测定
Payne式扩散池用于测量薄膜的渗透性/扩散速率。该池的设计如图13所示。装置包括干杯和湿杯方法。这个池可以方便地用于确定WVTR值。结合前面提到的扩散系数，WVTR测定可以用于包装/屏障应用。为了说明这个Payne池的实用性，表2显示了在不同湿度条件下，PCL基电纺纤维膜的稳态水蒸气透过值。如预期，当周围相对湿度增加时，膜上的通量也增加。此外，Payne池可以用于确定各种材料的水活性值（Aw）。
图 14 Payne式扩散池
8. BET表面积测定
BET表面积也可以使用DVS中的有机蒸汽来确定。DVS方法较传统的容积技术有许多优点。其一，DVS实验是在大气压和室温下进行的，而不是在真空和低温下进行。不会存在改变脆性材料的结构（如硬脂酸镁和微晶纤维素）的可能。其二，DVS实验所需的样品质量（通常为100mg或更低）往往比容积仪器要低得多。这在数量有限（如新药）或表面积非常低的材料特别有优势。最后，由于DVS是一种动态技术，与静态容积技术相比，平衡通常可以更快地达到。
图15显示了辛烷在盐酸二甲双胍上的BET吸附曲线。此实验样品用量仅450毫克，而且传统的氮气容积吸附系统无法获得这类相对较小尺寸样品的BET表面积。
图 15辛烷在盐酸二甲双胍的上BET吸附曲线
9. DVS数据作为水分限度制定依据
通过90%和0%相对湿度（RH）之间的质量差异来确定25°C下的最大吸湿量。通过该DVS方法测试了两种原料药的15批样品，以获取吸湿极限。使用卡尔费休（KF）滴定法确定了这15批样品在环境温湿度和加速储存条件下的水分。图1是DVS质量变化曲线，表2水分的测量结果。
图 16 药品A的DVS质量变化曲线
（蓝色线：湿度梯度设置值，红色线：样品质量变化测定值）
表 2药品A水分测试和DVS测试结果对比
由表2中药品A的13个批次水分测量值（KF法）和DVS数据对比，可知水分测量数值均低于DVS数值，而且药品储存的相对湿度通常介于0%和90%。因此DVS结果可是认为是的水吸附的最大值。
通过相同的方法，使用DVS获得了两个批次的吸湿性药品B的稳定性样品的等温线。
表 3药品B稳定性样品的水分测试和DVS测试结果对比
DVS数据和KF数据对比间表。对于原料药B，即使在升高的温度和湿度KF结果也没有超过DVS确定的水吸附极限。在不同储存条件和时间点下测试中，通过KF滴定法测得的水分不超过DVS测得的水吸湿量。
因此，DVS测得的水吸湿结果可以用作药品标准的参考；而且在设置储存条件和处理亲湿性材料时，DVS成为一种有价值的工具。这项研究的结果清楚地证明了DVS可以用于定量评估吸湿性，同时可以作为设置水分限度的理由。
总结
利用动态蒸汽吸附仪器的功能，可以研究药物活性成分、辅料、制剂和包装材料的蒸汽吸附特性。对这些材料的水吸附信息收集对于理解材料的稳定性和性能至关重要。
参考文献
[1]Dan Burnett, Armando R. Garcia, Majid Naderi, and Manaswini Acharya, Surface Measurement Systems Ltd.Moisture Sorption Properties of Pharmaceutical Materials Studied by DVS
[2] Jingshun Sun, Amgen Inc.The Use of Dynamic Vapor Sorption Method in the Determination of Water Sorption Limit and Setting Specification for Drug Substance
