一、现场决不允许出现的问题
1、物料（含化验室菌种、车间物料）帐、卡、物不符或没有标签
2、现场演示无法操作、不能说清如何工作
3、现场存在废旧文件（包括垃圾桶、垃圾站），有撕毁记录，随意涂改现象4、专家面前推卸责任、争辩、训斥下属
5、环境温湿度、压差、洁净区密封等方面存在问题
二、各部门车间指定负责回答问题的人员素质要求
1、有能力能胜任的
2、自信的
3、可靠、可信任的（以防故意捣乱）
4、有经验的/有知识的
三、各部门必须注意的问题
（一）设备设施方面必须避免出现的问题
1、不合理安装
2、管道连接不正确
3、缺乏清洁
4、缺乏维护
5、没有使用记录
6、使用（精度小范围）不合适的称量设备
7、设备、管道无标志，未清楚地显示内容物名称和流向。
8、有故障和闲置不用的设备未移走或标识不清楚。
（二）生产现场检查时避免出现的问题或关注点
1、人流、物流、墙壁、地板、温度、交叉污染。
2、每个区域，每次只能生产一个产品，或者必须没有混淆、交叉污染的危险。
3、同一批物料是否放在一起。
3、在开始生产之前，对生产区和设备的卫生进行检查。
4、产品和物料要有防止微生物和其它污染源污染的措施。
5、进入生产区人数受控制，偏差受控制，中间过程受控制
6、计算产量和收率，不一致的地方则要调查并解释。
7、签字确认关键步骤
8、包装物或设备进入生产区之前，清除其上不适当的标签。
9、已经做了环境检测。
10、避免交叉污染，定期有效的检查，有SOP
11、避免灰尘产生和传播
12、生产前要经过批准，（有生产指令）
13、中间产品和待包装品：储存条件符合，标识和标签齐全。
14、熟悉重加工的SOP
15、在生产区域内不得有：吃东西、喝水、吃零食、抽烟，或存有食物、饮料，私人药品等私人物品。
16、操作者不得裸手直接接触原料、中间产品和未包装的成品。
17、GMP检查员的洁净服按男女（车间及时与质量部确认）备足，备合体。员工不得将工作服穿出规定区域外。
18、操作工熟悉本岗位清洁SOP
19、设备在清洁、干燥的环境中储藏。
20、完整的清洁记录，显示上一批产品
21、记录填写清晰符合规范，复核人签字 没有涂改的，用墨水或其它不能擦掉的笔填写。
22、记录及时，和操作同步。
23、记录错误更正：原来的字迹留存，修改者签名和修改日期，加上修改的原因。没有涂改。
24、包装区域员工熟悉作废的印刷包材的销毁SOP，而且有记录。
25、包装线很好地分开，或用物理栅栏隔离，防止混淆。
26、在包装场所或包装线上挂上包装的品名和批号。
27、对进入包装部门的物料要核对，品名，与包装指令一致。
28、打印（如批号和有效期）操作要复核并记录。
29、手工包装要加强警惕，防止不经意的混淆。
（三）化验室现场检查时的关注点
1、清洁：地板、墙、天花板，集尘/通风，光照，管道，记录/记录本
2、文件和记录：取样和留样SOP及样品和记录的保存，稳定性试验，与质量有关的投诉的调查，所有物料和产品的检验，检验的管理，质量标准，相关GMP文件，记录本，检验结果，检验报告单，标签，趋势分析，归档
3、试剂、滴定液、毒品和危险品、标准品等
4、玻璃器皿:安全使用（裂纹、碎裂、打破、未校者不得出现在现场）
5、仪器校准：
6、PH计：操作、清洁、校准等SOP，缓冲液配制，标签，记录
7、天平：防震，校正、维护
8、分析方法验证（药典？非药典）
9、稳定性实验（加速、长期）
10、微生物实验室（无菌、微生物限度）
（四）质量管理部现场检查时的关注点
1、产品年度回顾：
2、审计：GMP自检，对供应商的审计和药政部门的按规定检查的资料及整改报告.
2、变更控制：
3、投诉：包括产品质量投诉、药品不良反应报告和疑似虚假药品的投诉
4、偏差管理
5、产品放行
6、返工/再加工管理
7、SOP 管理
8、人员和培训
四、现场检查时必须做到的
（一）文件和记录方面（即如何向检查官提供文件）:
1、仅提供检查员要看的文件资料
2、所有递交给检查人员的文件，事先要一定要尽可能经部门负责人快速检查一遍（以免出错）
3、慎重回答检查员对原始数据和各种记录所提出的问题（以免使检查员形成有“造假”的错觉）。
（二）人员方面：
1、在GMP检查人员到来之前，所有相关人员必须提前集中并就位
2、由公司指定人员负责会议安排和迎接检查员
3、由公司指定领导向检查员介绍所有相关人员
4、由公司指定人员陪伴检查员进行现场，要保持陪同人员最少。
5、GMP认证检查期间，各部门负责人必须将检查过的内容、检查员置疑的问题、检查时被发现的指出的问题于当天下班前汇总到质量部
五、检查员提问问题时必须注意的事宜
1、“不成文的说法（未在SOP中规定）”不要和检查员交谈
2、 问啥答啥，禁止临时发挥，不要展开或演绎问题（检查人员大多时候会在不同的地点、时间，向不同的人员提出同样的问题。如果答案是不一致的，他们会产生疑问，为什么会这样？）
3、 对检查员提问进行回答时：
（1）不能拒绝
（2）直接回答，不能含糊不清
（3）绝不能出现相互矛盾的回答
（4）确实不会回答时，坦诚承认
（5）在回答问题时特别注意：要自信地回答问题，确保你的回答是准确的如果你不知道，放弃回答并提出让更了解的人回答如果问题的回答需要从专家的角度回答，请专家回答如果你承诺了一个问题，一定要完成它。切记不要说谎！
（6）回答问题时避免出现的话语
①我想这可能是----”• 这意味着你不知道不了解• 如果是你负责，这是不可以接受的---你应该知道• 不要试图欺骗，不要说你不知这一状况• 停止你的错误，让适合的人员提供正确的回答。
②“ 是的，通常是... ”• 立即会引起检查人员问不正常情况。• 应该避免，除非你有文件，验证等支持不正常的情况。• 切记-回答仅回答被问的问题。不要试图猜测检查人员的下一个问题。
③“ 那不是我的问题 ”• 引出一个非常负面的反应不要把你责任范围应负责的问题推给其它部门• 一定会引发调查就这一问题所相关的所有方面的问题意味着部门间的不和谐。检查人员一定会从假想的这里一定有相关的问题而开始调查。
④ 那太贵了 ”所有负面的回应，都是不可接受的。提出可供选择的方案当检查人员认为那是必需采取的措施，价格是不可接受的原因通常会说明SOP没有被很好的执行。对变更对产品质量的影响，没有可靠的保证。这样马上就显示出变更缺乏控制管理
⑤说实话 … ”给了一个印象，以上的回答都不是实情。成功的检查是建立在诚信的基础上的。不要让粗心和无意渐渐地毁了诚信。
⑥我们一直就是这样… ”首先表明你没有改正的意向。看起来不听取检查员的意见。你的知识水平太差了，欠缺培训。六、GMP认证检查中各部门必须遵守的“十要”和“十不要”
（一）十要
1. 将你所提供的回应，全部的整理归纳。
2. 做你或部门需作的事，讲你或部门所需讲的
3. 确保所提供的资料或数据，在之前已被审核确认过
4. 及时地给出正确的资料或信息
5. 确保你及部门的区域干净整洁
6. 及时解决和处理细小的问题，在检查员知道之前
7. 如果你没听懂所问的问题，首先要弄清楚问题再回答
8. 仅就问题而答，只拿所需之资料
9. 要非常熟悉你的资料档案10.快速提供关键的文件档案
（二）十不要
1. 不要猜测。如果你不是最适合的人选，你就不要回答
2. 不要胡聊。确保你的回答简明而正确。
3. 不要被检查人员干扰，保持平静和有序的心态完成
4. 不要显得没有信心，吞吞吐吐。
5. 不要说谎或回避6. 不要给出不可能获得支持的承诺
7. 不要首先申辩而后回应
8. 不要提供虚假的数据或信息
9. 不要违反SOP, 同时也不许检查人员违反
10. 不要提供与本次认证无关的同类资料给检查人员（以免节外生枝）
GMP认证中的一些经验
一、文件：
1、文件编写：
（1）)满足规范基本要求，至少应包括所必须的内容。
（2） 符合生产实际。
2．文件实际如何作的：
1)现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。
2)具体内容是否可操作，是否按文件去做了。
3)QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。
4)自检情况。
3．记录
1)内容项目设定要合理
2)记录填写：准确(帐/物/卡相符)，及时，修改方式。
4．档案保存情况
1)档案要有目录。
2)收集汇总要符合文件要求
二 、文件常有的错误：
1)审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理 ，
2)分发部门和颁发部门设定不对
3)文件修订要提出先决意见。
4)撤消要有先决意见。
5)注意编制中对"一切"的理解。"各级机构和人员"职责要包括一切 "设备"要包括公用工程，检验仪器 "定期"要有具体日期。分项写，不要怕多。
6)新老版本交替，要有批准和回收。
7)内容不具体，可操作性差，语言不落实。
8)用词不规范。
9)格式不统一，不规范。统一的文头和格式，不要缺项。
10)文件题目的准确性。
建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。
11)表格的实用性。
12)生效时间和批准日期的关系，矛盾。
13)审核人签名。
三．编制方法、主要内容的问题：
1．人员和结构：组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括
1)培训计划的制定：含主持，对象，内容，时间，老师的聘任，考核方式。
2)培训教材
3）培训和考核
4）造册登记
5)培训的评价和总结
6)考核不合格人员的处理
7)上岗证的发放
8）如何建立培训档案。
2．厂房设施
设计，施工，验收，维护保养，竣工。 要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图。仓储、质检布局图、给排水、电力、设备图纸存档。注意压差计。
3．设备
包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：
1）缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。
2）忽略动力部门的文件纳入文件体系。
3）状态标志- 设备状态-完好，检修，待修。 运行状态-运行及停用。 品名，规格，批号。 计量状态 清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/未灭菌
4)管线标志不全。
5)预确认资料不全。
6)应作的监测周期不出报告。
7)定期维修保养没有专人管理。
4．物料
1)供应商审计，质量评价，特殊审批。 购入，储存(特殊储存条件，特殊药品储存。保管，养护，发放等。
2)成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。
3)标签说明书的管理，文字内容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。
4)货位卡登记，合箱存放，仓储五防(不许用鼠药)，零头管理。
问题：
1)供货商审计资料不全，深度不够。
2)供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。
3)应特殊储存物料的储存条件。
4)不经判定就发货。(非质量退货)。
5)取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发放不合理。
5．卫生问题
1）缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责。
2)工服洗涤的记录不完全。
3)清洁规程不具体，没有方法，不好操作。
4)洁具处理不科学，分别设规程。
5)存放和码放位置不科学，交叉污染。
6)洁具的材质，发霉。
6．验证问题
1)第57，58条规定不全。
2)方案要科学。
3)验证报告，数据的统计资料不全。 评价和建议没有支持的依据。
4)对审核批准力度不够，只有签字。
5)验证文件内容不全。
6)没有再验证的规定或没有时间规定。
7．文件(前面已讲)
8．生产管理-
1)SOP不执行，回答不一。
2)裸手接触药品，百级裸手作业。
3)筛网裸地放置。
4)状态标志不全。
5)进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。
6)压差计不灵敏/不达标。
7)管道漏水，厂房接缝裂。
8)现场无使用文件。
9)清洁方法：/清洁不彻底。
10)净化区温湿度超标。
11)称量间衡器不合格。不捕尘。
12)生产周期不安规定。
13)批生产纪录，内容和存档。
14)清场合格证不使用。
9．质量管理问题
1)检验标准必须是国家标准。
2)玻璃仪器量具破损有碍质量。
3)仪器用完要及时清洗。
4)所有仪器要有使用保养记录 。
5)毒品复称要带手套。
6)关于滴定液存放，标定，发放要有记录。
7)关于菌种传代记录。
8)检定菌的保存。
9)冰箱的管理，应有温度计和记录。
10)留样及留样条件。
11)天平和仪器的防震。
12)阳性对照的传代。
13)取样的件数。
14)工艺用水和洁净级别，定期，档案。
10．销售
1)非质量退货的处理。
2)管理规程中要有质量条款。
3)收回和退货按待判定划分(黄)。
11．不良反应
1)要有专机构专人负责。
2)向政府报告要"及时"。规定时间。
12．自检
1)了解自检目的，有效实施。
2)不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。
四、在认证过程中，特别要注意的问题是：
（1）防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉污染等。
（2）缓冲室的设计是十分重要的，不同洁净区之间一定要有过渡的缓冲室，并且能真正起到缓冲的作用。
（3）施工质量差造成的建筑物细部缺陷，如油漆、墙面、地板等。
（4）环境的清洁卫生、整洁与有关人员的卫生素质及习惯是有很大关系的
（5）产品的先进先出，特别是零头的并箱处理和退货物品的再销售问题。
（6）所有与生产及质量有关的文件、竣工图等文件。GMP对文件的要求：所有的行为均有SOP规范；所有的行为均有记录；重要的数据要复核，并有记录；所有的记录应归档保存，以备检查和核对。
（7）人流和物流，特别是不同洁净区人流和物流的分流。
（8）不同洁净区之间压差显示和记录往往易忽略。
（9）水池和地漏的设置及防倒流措施（防污染措施）。
对粉针剂车间实行GMP被否决的有下列10项：
（1）厂房、设备、人员、生产管理和质量管理各项评分中有一项达不到70％总分者。
（2）生产负责人和质量负责人互兼，或用非在编人员。
（3）无独立质量检验部门和管理部门，不具备产品质量检验条件。 （4）厂房的洁净度达不到规定要求。
（5）青霉素类生产厂房转产时，未作残留量处理及微量残留测试。 （6）过敏药物的厂房没有独立空调系统，无法防止交叉污染。
（7）洗瓶用水不符合注射用水标准。
（8）分装区未达到100级洁净要求。
（9）传送工具穿越不同洁净级别的洁净区。
（10）消毒用灭菌蒸汽未有洁净蒸汽
GMP硬件准备中常见难题失误与应对建议
硬件准备中常见难题失误与应对建议
（一）在硬件准备的过程中未经科学规划和论证，整改或新建工程仓促上马，具体表现为
1.在GMP整改的整体规划方面 未能根据企业目前的产品构和未来的主要发展方向来取舍整改的剂型； 未能事先根据企业未来的发展战略（股改、上市和资本运营）规划好整改的投资规模、设计产能和分期建设的阶段划分； 并未根据企业当前所具备的资金基础和人员基础来进行整改； 没有一个合理的时间安排。一种是没有倒计时的工作进度，工程随意拖期；另一种是以行政命令来确定时间表，违背科学地赶时间，最终难以保证质量。 应对建议：认真、科学地做好前期规划，并安排多重论证
2.在处理与医药专业设计院的配合上 设计院的设计按工程的总投资一定的比例收费，与企业的利益有冲突； 专业设计院的数量有限。但目前时间紧、任务多，难以保证设计质量； 医药专业设计院是解决工程问题的专家，不是药品生产工艺的专家，不可能帮助生产企业在投资硬件整改的过程中同时改进生产工艺、降低成本； 许多企业认为一旦与专业设计院签定了设计委托合同后，就可大撒把，对设计院过于迷信，对设计方案连起码的论证都不进行，就着急马上安排按图施工，工程完工后或试生产后才发现许多完全可以在事前规避的失误。 应对建议：生产企业应以自己为主解决工艺改进、设备选型和投资规模，一次规划，分步实施。
3.净化施工单位的选择 药厂的净化施工质量是非常重要的，一定要选择有经验的专业净化施工单位，不能选择一般的室内装修公司（那怕曾装修过五星级酒店）； 净化工程最好由一家施工单位总承包，该单位可再次分包，但总体协调和质量责任都非常明确。切记将围护结构（地面、墙体等）、净化系统（空调、制冷、送风管道等）、工艺设施（水、电、汽等）分别与多家签定施工合同，由于多家施工单位都会站在各自的立场上，在施工过程中难以相互配合，特别是一旦出现了质量问题，大家相互推诿，不利于问题的解决。 应对建议：对净化施工单位事前考察（样板、基地和技术人员），通过招标确定合同，过程控制和验收。
4.厂区总体布局 建厂选址时应考虑周边环境对洁净厂房污染小，同时药厂也应对周边的污染较小； 尽量选择在已初步具备一定条件的国家级（至少省市级）开发区内设厂； 厂区内生产区、生活区和管理区要分开；人流门、物流门及厂区内的道路设计要合理；锅炉房、动物房、原料库、成品与包材库、危险品库、垃圾站、动力站、污水处理站等设施的选址要遵照相关规定； 有机地、整体地、有计划地安排一期、二期和三期用地。 应对建议：在签定土地使用协议时，一同将各项保证措施（最好由开发区统一供汽、污水处理）和优惠政策等条件写入合同。一次完成整个厂区的发展规划，分步实施。
5.车间工艺布局 设计车间工艺布局的基本出发点是依据主要产品的生产批件来保证合理的生产工艺流程； 要根据工艺、设备和产量等因素设计每一功能间的布局； 不同洁净环境的有效隔离与保障，合理的人流、物流，产尘间的除尘设施和门的开闭方向、安全门的设置等等非常简单的问题； 生产的设计应提前考虑企业的未来发展，车间内可预留一定的空间。 应对建议：精心设计，反复论证。应在施工前邀请专家审核，否则认证前还将修改，不但浪费资金，而且耽误时间
6.设备选型、安装验收与试生产： 目前制药机械的发展速度很快，价格性能比也是越来越好； 关键设备的选用，可能要涉及生产工艺的改变； 设计时一定要进行整条生产线所有设备的产能平衡计算，不应出现瓶颈问题； 在选定的设备时，不能单一地考虑价格，还要考虑安装与维修服务等，技术资料和验证报告一定要由制造商提供，不能再选用国家计委已明文淘汰的设备产品； 目前名牌设备普遍供不应求，药厂应提前定货。 应对建议：多考察（制造厂、使用单位）；没有把握的情况下更应慎重，签定合同前安排必要的试验；随机必须提供GMP设备验证报告。
7.关于检验室与检验设备 质量部办公场所也存在着合理布局的问题，如留样观察室、标准室、精密仪器室等有一定的温、湿度控制要求，微生物限度检定室要有净化要求。一些药厂对质量部的重视程度不够，与新建的整体环境不匹配； 试验与检测设备的选购原则应参考国家批准的产品的质量标准，即要符合实际工作的需要，又不应投资过大（因为目前主要设备一般都选择进口），造成浪费。 应对建议：一定要重视质量部的工作环境和相应设备、仪器，应以生产批件中的质量标准为基本依据。
8.其它 对用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等的适用范围和精密度检验，应按生产和质量检验的要求定期进行效验和标定，此项工作应提前与当地技术监督部门协调； 在净化车间内，应更换原有不符合GMP认证要求的工、器具等，添加必要的不锈钢地架等； 企业被众多的专家和顾问意见搞得不知所措。一种情况是，不同专家和顾问得意见相左；另一种情况是，部分专家和顾问的意见背后有私心或一定的经济目的。 应对建议：要虚心听取不同专家和顾问的意见，但采取行动时要慎重。
GMP检查有关情况汇总
第一方面：
现场检查第一站：*车间
1.工作鞋更换；人流通道内的污染取和非污染区的划线管理。
2.万级和百级服理衣的交叉污染控制；百级工作服单独标志。
3.乳胶手套、鞋套应按照工作服统一进行。（密闭单独包装）
4.同样型号的编号管理且显著识别。（如：灭菌柜和消毒液桶）
5.流动设备（指运送车）应执行单独“标示”管理和密封改进。
6.回风滤网的管理和清洁落实到位。
7.管路和墙体密封；回风栏与墙体密封。
8.不得用容量瓶存备试剂溶液，且溶液保存条件应符合。
9.百级无菌药液回收工艺的补充验证，降低质量风险。
10.无菌过滤器安装（非无菌间的层流保护），减少质量隐患。
11.气泡点试验的记录规范化。（列出：厂家的具体产品信息）
12.无菌管路贯穿无菌区和非菌区的密封和交叉污染问题；该管路的清洗和消毒处理。
13.百级区域生产用具和检验用具过多。
14.轧盖间的除尘措施和减少污染。
15.百级消毒液存放不当，应按照无菌用具执行管理。
16.百级空调箱的送回风的温湿度表与实际温湿度有差异。
17.各仪器的温度巡检仪没有检准；电子温湿度表没有校正。
18.冻干机的清洁规定和培训。
19.压缩空气的滤器的气泡点检查缺少。
第二站：三车间
1.百级内鞋的程序没有明确或有交叉污染；手套管理一样问题。
2.百级的装量和澄明度检查的记录存在二次记录。
3.冻干机的无菌化没有严格执行蒸汽灭菌管理。
4.精滤间（无菌）的阳角密封加强。
5.回收和清洗贯穿管LU一样问题。
6.配料间的除尘措施和负压保护。
7.活性炭烘箱的设置和污染。
8.缓冲液的标示名称缺少、存放用具不当；有霉斑污染。
9.洗瓶岗位的压力低于标准没有处理措施（培训和责任心）
10.消毒液应参照药液严格执行物料管理。
11.辅助房间严格执行标志管理
12.化验室固定区域。
13.缺少待灭菌区标示。
14.电子天平配制标准砝码。
15.配料间与精滤间缺少压差表。
第三站：制水间纯化水的酸碱度检查标准不当。呼吸器的滤芯管理和气泡点测定。各回水的水质的检查工作加强。
第四站：原料仓库
1.仓库休息日的温湿度记录监控和处理缺少。
2.楼上仓库缺少温湿度记录措施。
3.仓库的风机的线路裸装问题。
4.铝塑盖货位卡与领料单登记数量不符；领料登记与领料单不一一对应。
5.丁基胶塞领料登记与领料单不一一对应。
6.零头管理（和分装）缺少在质量管理人员监督。
7.焦亚硫酸钠没有执行先进先出原则。
8.活性炭最小包装过大，易污染变质。
9.取样车用于分装缺少使用记录。
10.取样间最外间回风口安装滤网。
11.危险品的酒精缺少标签。
12.包扎用具使用不恰当。
第四站：成品仓库
1.部分退库处理不当。
2.成品退库零头管理不符合实际工作状况。
3.在产品的拼箱合格证管理不当（一个批号一个箱内一张）。
4.新产品的说明。
第五站：质检部
1.内毒素灵敏度检查应更严格化。
2.培养基粉和部分试剂应按照标准保存条件执行。
3.电子天平内不得放硅胶，减少静电干扰。
4.气相的氢气罐的防暴措施：将室外机移走。
5.紫外分光的维护和清洁加强。
6.所有强检后的公司自检对比处理。
7.微生物检测室压差不符合。
8.无菌检查用超净台没有密封其无菌保护有隐患。
9.房间没有状态标示。
10.使用检测仪器的维护和稳定等内容应如实记录。
11.缺少一个备用工作站，防止数据丢失。
12.缺少使用物料的信息登记备于追踪管理。
第二方面：软件检查
1.年度GMP验证计划制定不符合规定，没有形成纲领文件，
2.各验证工作缺少联系和逻辑关系；没有转化为SOP和工艺规程。
3.补充无菌管路的清洗、灭菌验证部分内容。
4.补充冻干机的前箱的最冷点的测定。
5.补充扎盖的挑战性验证。
6.过滤系统的验证按照规范补充相关内容。
7.制定和进行公用设施验证内容。
8.缺少脱炭工艺验证内容。
9.验证记录和数据汇总不规范或过于检查；缺少必要的检查记录。
10.批生产记录补充：剩余补退库批准单；超出补计划外领用单；补充冻干指令；补充无菌药液放行指令单；补充物料平衡率（与收得率区分）。
11.工艺规程的人员定岗应落实到具体人员名单并补充物料平衡内容。
12.冻干机清洗等文件制定不严密，应重新修订；按照实际情况制定。
13.冻干终点的压塞工序缺少SOP文件。
14.公司设备管理薄弱。
15.培训工作没有落到实处。
16.加强冻干和灌装等核心岗位的培训。
17.非药用辅料的安全性评价进行。*加强无菌意识；加强验证严谨观念；加强人员培训；加强基础管理；加强物料规范管理。
GMP认证中常见问题
一 、从检查的角度看文件
1．文件编写
1)满足规范基本要求，至少应包括所必须的内容。
2)符合生产实际。
2．文件实际如何作的
1)现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。
2)具体内容是否可操作，是否按文件去做了。
3)QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。
4)自检情况。
3．记录
1)内容项目设定要合理
2)记录填写：准确(帐/物/卡相符)，及时，修改方式。
4．档案保存情况
1)档案要有目录。
2)收集汇总要符合文件要求
二 、文件常有的错误
1)审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理
2)分发部门和颁发部门设定不对
3)文件修订要提出先决意见。
4)撤消要有先决意见。
5)注意编制中对"一切"的理解。 "各级机构和人员"职责要包括一切 "设备"要包括公用工程，检验仪器 "定期"要有具体日期。 分项写，不要怕多。
6)新老版本交替，要有批准和回收。
7)内容不具体，可操作性差，语言不落实。
8)用词不规范。
9)格式不统一，不规范。统一的文头和格式，不要缺项。
10)文件题目的准确性。 建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。
11)表格的实用性。
12)生效时间和批准日期的关系，矛盾。
13)审核人签名。
三．编制方法、主要内容的问题
1． 人员和结构： 组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括
1)培训计划的制定：含主持，对象，内容，时间，老师的聘任，考核方式。
2)培训教材
3)培训和考核
4)造册登记
5)培训的评价和总结
6)考核不合格人员的处理
7)上岗证的发放
8)如何建立培训档案。
2．厂房设施 设计，施工，验收，维护保养，竣工。 要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图，仓储/质检布局图,给排水,电力,设备图纸存档。注意压差计。
3．设备 包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：
1)缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。
2)忽略动力部门的文件纳入文件体系。
3)状态标志-设备状态-完好，检修，待修。 运行状态-运行及停用。，品名，规格，批号。 计量状态 清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/未灭菌
4)管线标志不全。
5)预确认资料不全。
6)应作的监测周期不出报告。
7)定期维修保养没有专人管理。
4．物料
1)供应商审计，质量评价，特殊审批。 购入，储存(特殊储存条件，特殊药品储存。)保管，养护，发放等。
2)成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。
3)标签说明书的管理，文字内容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。
4)货位卡登记，合箱存放，仓储五防(不许用鼠药)，
零头管理。 问题：
1)供货商审计资料不全，深度不够。
2)供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。
3)应特殊储存物料的储存条件。
4)不经判定就发货。(非质量退货)。
5)取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发放不合理。
5．卫生问题
1)缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责。
2)工服洗涤的记录不完全。
3)清洁规程不具体，没有方法，不好操作。
4)洁具处理不科学，分别设规程。
5)存放和码放位置不科学，交叉污染。
6)洁具的材质，发霉。
6．验证问题
1)第57，58条规定不全。
2)方案要科学。
3)验证报告，数据的统计资料不全。 评价和建议没有支持的依据。 4)对审核批准力度不够，只有签字。
5)验证文件内容不全。
6)没有再验证的规定或没有时间规定。
7．文件(前面已讲)
8．生产管理-扣分较多的地方
1)SOP不执行回答不一。
2)裸手接触药品，百级裸手作业。
3)筛网裸地放置。
4)状态标志不全。
5)进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。
6)压差计不灵敏/不达标。
7)管道漏水，厂房接缝裂。
8)现场无使用文件。
9)清洁方法/清洁不彻底。
10)净化区温湿度超标。
11)称量间衡器不合格。不捕尘。
12)生产周期不安规定。
13)批生产纪录，内容和存档。
14)清场合格证不使用。
9．质量管理问题
1)检验标准必须是国家标准。
2)玻璃仪器量具破损有碍质量。
3)仪器用完要及时清洗。
4)所有仪器要有使用保养记录 。
5)毒品复称要带手套。
6)关于滴定液存放，标定，发放要有记录。
7)关于菌种传代记录。
8)检定菌的保存。
9)冰箱的管理，应有温度计和记录。
10)留样及留样条件。
11)天平和仪器的防震。
12)阳性对照的传代。
13)取样的件数。
14)工艺用水和洁净级别，定期，档案。
10．销售
1)非质量退货的处理。
2)管理规程中要有质量条款。
3)收回和退货按待判定划分(黄)。
11．不良反应
1)要有专机构专人负责。
2)向政府报告要"及时"。规定时间。
12．自检
1)了解自检目的，有效实施。
2)不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。
GMP易出现的问题
1、从事药品质量检验人员培训效果不佳。（0604）
2、洁净区尘埃粒子原始数据记录未归档。（1502）
3、总混室、整粒室除尘设备、未安装压差计；颗粒分装室无除尘设施，并利用回风，易造成交叉污染。（2401）
4、生产设备日常保养无记录。（3701）
5、文件制定不规范，可操作性差。如：物料复验期制定不合理；菌种传代规程可操纵性差。（6501）
6、批包装记录内容不完整，无标签、小盒样本。（7201）
一 、从检查的角度看文件
1．文件编写
(1)满足规范基本要求，至少应包括所必须的内容。
(2)符合生产实际。
2．文件实际如何作的
(1)现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准。
(2)具体内容是否可操作，是否按文件去做了。
(3)QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。
(4)自检情况。
3．记录
(1)内容项目设定要合理
(2)记录填写：准确(帐/物/卡相符)，及时，修改方式。
4．档案保存情况
(1)档案要有目录。
(2)收集汇总要符合文件要求
二 、文件常有的错误
(1)审核和批准授权不清楚，不科学，不合情理
(2)分发部门和颁发部门设定不对
(3)文件修订要提出先决意见。
(4)撤消要有先决意见。
(5)注意编制中对"一切"的理解。 "各级机构和人员"职责要包括一切 "设备"要包括公用工程，检验仪器 "定期"要有具体日期。 分项写，不要怕多。
(6)新老版本交替，要有批准和回收。
(7)内容不具体，可操作性差，语言不落实。
(8)用词不规范。
(9)格式不统一，不规范。统一的文头和格式，不要缺项。
(10)文件题目的准确性。 建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职责。
(11)表格的实用性。
(12)生效时间和批准日期的关系，矛盾。
(13)审核人签名。
三．编制方法、主要内容的问题
1． 人员和结构：
组织机构三个图，确定人员表三个表，工作标准-各级机构和人员职责，管理标准一个，培训管理规程，至少应包括
(1)培训计划的制定：含主持，对象，内容，时间，老师的聘任，考核方式。 (2)培训教材
(3)培训和考核
(4)造册登记
(5)培训的评价和总结
(6)考核不合格人员的处理
(7)上岗证的发放
(8)如何建立培训档案。
2．厂房设施
设计，施工，验收，维护保养，竣工。 要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人/物流图，送回风分布图，仓储/质检布局图,给排水,电力,设备图纸存档。注意压差计。
3．设备
包括4类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：
(1)缺公用设备设施的SOP和清洁SOP。
(2)忽略动力部门的文件纳入文件体系。
(3)状态标志-设备状态-完好，检修，待修。 运行状态-运行及停用。，品名，规格，批号。 计量状态 清洁状态-清洁/未清洁，灭菌/未灭菌 (4)管线标志不全。
(5)预确认资料不全。
(6)应作的监测周期不出报告。
(7)定期维修保养没有专人管理。
4．物料 (1)供应商审计，质量评价，特殊审批。购入，储存(特殊储存条件，特 殊药品储存。)保管，养护，发放等。
(2)成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。
(3)标签说明书的管理，文字内容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。
(4)货位卡登记，合箱存放，仓储五防(不许用鼠药)，零头管理。
问题：
(1)供货商审计资料不全，深度不够。
(2)供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。
(3)应特殊储存物料的储存条件。
(4)不经判定就发货。(非质量退货)。
(5)取样件数不合要求/取样后不封存/取样证发放不合理。
5．卫生问题
(1)缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责。
(2)工服洗涤的记录不完全。
(3)清洁规程不具体，没有方法，不好操作。
(4)洁具处理不科学，分别设规程。
(5)存放和码放位置不科学，交叉污染。
(6)洁具的材质，发霉。
6．验证问题
(1)第57，58条规定不全。
(2)方案要科学。
(3)验证报告，数据的统计资料不全。评价和建议没有支持的依据。
(4)对审核批准力度不够，只有签字。
(5)验证文件内容不全。
(6)没有再验证的规定或没有时间规定。
8．生产管理-扣分较多的地方
(1)SOP不执行回答不一。
(2)裸手接触药品，百级裸手作业。
(3)筛网裸地放置。
(4)状态标志不全。
(5)进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。
(6)压差计不灵敏/不达标。
(7)管道漏水，厂房接缝裂。
(8)现场无使用文件。
(9)清洁方法/清洁不彻底。
(10)净化区温湿度超标。
(11)称量间衡器不合格。不捕尘。
(12)生产周期不按规定。
(13)批生产纪录，内容和存档。
(14)清场合格证不使用。
9．质量管理问题
(1)检验标准必须是国家标准。
(2)玻璃仪器量具破损有碍质量。
(3)仪器用完要及时清洗。
(4)所有仪器要有使用保养记录 。
(5)毒品复称要带手套。
(6)关于滴定液存放，标定，发放要有记录。
(7)关于菌种传代记录。
(8)检定菌的保存。
(9)冰箱的管理，应有温度计和记录。
(10)留样及留样条件。
(11)天平和仪器的防震。
(12)阳性对照的传代。
(13)取样的件数。
(14)工艺用水和洁净级别，定期，档案。
10．销售
(1)非质量退货的处理。
(2)管理规程中要有质量条款。
(3)收回和退货按待判定划分(黄)。
11．不良反应
(1)要有专机构专人负责。
(2)向政府报告要"及时"。规定时间。
12．自检
(1)了解自检目的，有效实施。
(2)不可流于形式，应有总结，整改且应有回检。
GMP认证检查中关键设备及工艺的验证
验证的定义证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP的各个要素。通过验证要证明在药品生产和质量管理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质量控制方法等是否达到了预期的目的。
验证的目的保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。
药品生产过程验证指在完成厂房、设施、设备的鉴定和质控、计量部门的验证后，对生产线所在生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该生产过程是有效的，且有重现性。
验证内容
1、空气净化系统；
2、工艺用水系统；
3、生产工艺及其变更；
4、设备清洗；
5、主要原辅材料变更。
无菌药品生产过程验证内容增加：
1、灭菌设备；
2、药液滤过及灌封（分装）系统。
设备的验证
1、制药设备的作用药品生产工艺是以制药设备为支的，制药设备是制药企业实施 GMP 的硬件的重要部分，直接影响 GMP 的贯彻实施。
2、设备验证的作用验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。
3、制药设备（又称制药装备），包括：* 原料药机械及设备；* 制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、 大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；* 制药工艺用水系统设备；* 药品检验设备；* 药用包装机械设备；* 与制药设备连用的计算机系统；等等。
4、什么是关键设备?在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要 组成部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。
GMP认证过程中常提到的问题
一、制水：
1. 从饮用水到注射用水整个制备过程的工艺流程及管道颁布去向。
2. 机械过滤器滤料材料，更换周期，反冲的依据。
3. 活性炭过滤器的清洗消毒周期，更换周期，去氯的效果如何监测，保安过滤器的材质、类型、孔径，进入反渗透装置的水温控制。
4. 反渗透装置的工艺流程，清洗周期，清洗剂，出水控制标准。最终出水超标时的处理方法。
5. 纯化水贮罐的清洗消毒方法，取样点位置，监测标准，监测周期，出水超标时的处理方法，回路纯化水如何监控，安装的呼吸器是什么材质的，孔径，如何消毒灭菌及更换周期。
6. 多效蒸馏水机出口水日常监控项目，周期，取样方法，电导率不合格时如何处理，是否有自动排放装置，蒸馏塔冷却器的呼吸器是什么材质的，多少孔径，及更换周期或处理方法。
7. 注射用水如何贮存，贮罐的清洗消毒方法及周期，呼吸器的材质，孔径，清洗消毒方法及更换周期。
8. 注射用水回水口的温度是否定时记录，回水口监控哪些项目及监控周期。
9. 注射用水的管道及贮罐用什么材质，呼吸器如何做起泡点试验以及监测周期。
二、物料
1. 进入危险品库的人员应有哪些规定，发生异常情况时如何处理（如高温时、皮肤碰到时如何处理时等）。
2. 进厂标签，说明书如何计数，按哪些规定作初步验收，如何计数发放，对退货标签说明书如何核对数量及平衡，对不合格标签说明书如何处理，标签说明书及其他包装材料如何抽样。
3. 物料进货验收时按哪些规定验收，是否检查外观情况及对方供应商的检验报告单。
4. 原料、包装材料是否按批发放，原料称量室为何级别，人流物流的进入程序，活性炭称量室的捕尘设施的更换周期。
5. 物料的贮存期是多少，超过贮存期如何处理，超过有效期但复验合格的物料如何处理。
6. 仓库的温湿度控制标准，不合格时如何处理。
7. 有无购入毒性药品的批件，如何贮存和发放。
三、车间
1. 洗瓶用的压缩空气是否经过过滤，过滤器是什么材质的，多少孔径，如何做起泡点试验以及更换周期，离子风去静电的效果如何监测，标准是多少。
2. 瓶坯，塑瓶如何划分批号，是否按批检测，塑瓶的贮存期如何规定的。
3. 进入一万级的更衣程序，是否制订了穿万级洁净服的操作规程。
4. 洗瓶水的种类，温度是否经过过滤，过滤器的材质，孔径，起泡点试验的监测周期，过滤器的清洗消毒规程及更换周期。
5. 洁净区万级及百级区域的洁净度日常监测规定。
6. 灯检的照度，塑瓶灯检的标准。
7. 门、传递窗安装压差计的作用，不同级别及相同洁净级别相邻房间的压差应是多少。
8. 温湿度计如何读数。
9. 洁净区内的地漏如何清洗和消毒，消毒剂的种类，更换周期。
10. 洁净区内的回风口是否存过滤装置，捕尘设施是否有防止空气倒流的装置。
11. 灭菌柜的容量是多少，每个配料罐一批有多少个灭菌柜次。
12. 配料至灌装结束的时间规定，灌装结束至灭菌的时间规定。
13. 灌装时，配料罐内的料液底于65度时如何处理。
14. 每批灌装前，应回料多少体积后才开始正式灌装，灌装时如何监控装量，检测装量的量筒是否与输级规格相同，是否使用经过标定合格的量筒。
15. 组合盖焊接温度如何控制，洗灌封机的运行速度。
16. 每批产品灌装的时间间隔是多少。
17. 洁净区内的容器、工具、地面、墙壁、设备等的清洗消毒方法，消毒剂的种类、消毒剂的配制方法，清洗消毒后规定多少有效期，生产结束后该类设施至清洗之间的最长允许时间。
18. 配料罐，管道及洗灌装封机清洗的终淋水如何监测，监测哪些项目。
19. 已灭菌的洁净服如何传递，灭菌后洁净服的有效期是多少，洁净服发放是否有记录。
20. 万级洁净服的清洗周期，机修工的洁净服是否与洁净区操作人员的洁净服同时同机清洗。
21. 进入洁净区的人中数量级有何规定，对外来人员进入洁净区有何规定。
22. 批生产填写错误时如何处理。
23. 发生不正常情况时，各工序如何处理（如配料含量偏低或偏高时，灭菌柜突然停电时）
24. 各工序清场包括哪些内容。
25. 正常情况下每批灌装的时间。
26. 拼箱是如何处理的，灯检残次品是如何处理。
四、空调系统
1. 进入洁净区的风管是否有防止新鲜空气倒流的装置。
2. 初效、中效、表冷段如何区分。初效、中效的更换周期或清洗方法及周期，按什么依据更换，清洗在什么地方清洗。
3. 高效的更换周期，高效的边框是什么材质的。
4. 如何控制洁净区的温湿度。
5. 各空调机组送入哪些房间或区域。
五、质检
1. 成品留样的管理规定，包括一般留样的数量，重点考察产品的留样数量，新产品或改变工艺处方的产品留样数，各种留样检测周期及项目。
2. 原料留样的目的及规定。
3. 滴定室的环境温度，标定的相对平均偏差是多少。
4. 毒品试药的管理规定，毒品试液的管理规定。
5. 小容量玻璃容器的管理规定，标定合格的小容量玻璃容器的有效期，标定室内的温度要求，水温与室温之差是多少度，标定用何种水，是否有标准温度计，标准温度计从何购得，有效期限是多少，是否有工作温度计。
6. 各类检验仪器的日常工作维护规定。
7. 进入无菌室的更衣程序，无菌的取样数量，如何检测培养基的灵敏度，配制好的培养基保存时间。
8. 每批产品微粒检测数量，微粒仪的日常校验哪几个通道。
9. 菌种如何传代，传代斜面的编号规定，每次传代几支，传代的菌种是否进行革兰氏染色检定，菌种的保存温度，菌种的传代次数最多少代，多长时间传代一次。
10. 废弃的菌种及带菌的培养基如何销毁。
11. 砷盐、汞盐、重铬酸钾硫酸清洁液及其他有毒试液如何销毁处理。
GMP检查问题汇总
1、部分从事原料药操作的岗位人员培训不够。应增加针对性培训，如精洗岗位人员的培训，增加考核力度，一年2次肯定不够。岗位培训有其特殊性现有的培训针对性不强，如精洗岗位人员另外参加如结晶岗位的培训，也不利于保密工作。应细化岗位操作法。所有员工均应注明其岗位名称，并在档案中能体现出其轮换过那些岗位。
2、万级无菌区设置工器具、洁具清洗间不合理，容易造成交叉污染。
3、精洗后铝桶、密封圈等内包材的转移不合理。虽经不锈钢桶盖严，但经过了一般区，说不过去。
4、铝桶的精洗设备设施欠缺，不便于操作。对无菌原料药来说，考察的重要指标包括无菌及微粒。无菌可以通过铝桶的灭菌达到要求。而微粒主要是考察清洗后水的微粒。应做铝桶、铝瓶的清洗验证，考察不同人员之间操作的差异性，包括冲洗用水体积、水的压力对清洗产生的效果、监控尾水的微粒。注射用水没有热交换装置，使用过程中易产生湿气，对百级保护产生影响。
5、无菌过滤用终端过滤器未进行管理。应对购入的终端过滤器进行编号，制订相应的SOP。应有使用记录，如清洗、消毒、起泡点测试、更换、销毁等记录台帐，便于追踪。
6、物料货位卡填写不全，不够追踪。检查过程中发现货位卡填写错误、缺少厂家等信息、数量不符、物料不在规定场所取样。
7、 洁净区消毒剂未按规定定期更换。SOP规定更换周期为2周，实际上1月更换1次。另外消毒剂配制不合理，手消毒使用0.2%的新洁尔灭（会造成皮肤的损害）。
8、验证数据收集不全
9、部分文件的可操作性不强如滤芯消毒未规定时间；缺少结晶晶种的管理文件，应制定领用、使用的程序。无菌工作服清洗后注射用水应检查微粒，并制定相应的控制标准。物料平衡批生产记录只有下限，应增加上限，物料平衡主要是为了防止偏差，另位缺少物料平衡的计算过程。
10、批生产记录填写、收集的内容不全。如合成反应过程温度记录不全，反应3小时，只有终点温度，缺少中间温度监控记录。湿热灭菌应有仪器打印记录和手写记录。批生产记录中缺少沉降菌、水的监测记录。成品发货报告书应在生产记录中体现。
11、万级洁净区的容器状态标志不全。这个就没有状态标志，不能体现清场有效期。
12、个别物料供应商审计资料不全。申报资料上写该合成中间体原料有自己生产，实际上由非同一集团的厂按工艺生产，应现场核实。
13、自检记录不完整，部分整改报告未完成，负责人未签字。自检应形成制度，不能形同虚设，应让员工感觉到公司在这方面是强调的，GMP才能深入员工内心。
14、应建立仪器设备的综合信息汇总表，包括该类设备的大致用途，购入日期，调研报告，维修记录等。
15、外来人员（如机修人员）进入无菌区应做无菌服檫拭试验，并有记录。
