检查计划

欧洲医药质量管理局（EDQM）的检查计划是CEP认证程序的重要组成部分，系依据欧盟委员会根据指令2001/83/EC和经修订的条例（欧盟）2019/6所赋予的职责制定。其目的在于检查制造/分销场所是否符合《欧洲药品生产质量管理规范》（GMP）以及是否与适用性证书（CEP）申请（及其更新）相符。作为CEP申请的一部分，参与活性物质（原料药）及其中间体制造的生产商被要求声明其按照《欧盟GMP第二部分》进行生产，并且愿意接受检查。

基于这些声明并按照基于风险的方法，EDQM可能会或不会检查生产场地，如果检查，检查会在CEP授予之前或之后进行。每年，根据风险评估并按照欧盟建议制定检查计划。该计划由CEP指导委员会通过。EDQM认证部门负责年度计划的制定、检查的组织与执行及其后续工作，包括对相关CEP和与之相关的当局的沟通。

EDQM检查通常由来自欧盟/欧洲经济区（EEA）主管当局（或与欧盟在原料药GMP领域有相互认可协议（MRA）的国家）的官方检查员和EDQM的检查员组成的团队进行。他们通常持续3天。每年进行约40次检查，包括复查。

对于在非欧盟/欧洲经济区/相互认可协议成员国进行的检查，会邀请当地官方检查员作为观察员。在某些国家（例如中国），EDQM可能会雇佣口译员陪同检查团队，以确保与公司员工的准确沟通。EDQM不任命审计员进行检查。

 

检查通知

EDQM决定检查某场地，通常会在检查前约3个月时通知CEP持有人，通知内容包括：

检查范围，包括生产场地名称和地址、CEP号和产品名称；

检查目的，即评估生产操作与欧盟GMP第II部分及相关附件的符合性，以及与当前CEP申请中提交的信息的符合性；

状态要求，即相关车间在检查期间应动态运行；

检查组成员姓名和来源，即来源于EDQM和哪个国家药监局，及指定口译员的姓名和简历，告知持有人如果口译员与企业存在利益冲突可以拒绝其在场，并强烈建议企业额外指派一名具有扎实技术知识的额外口译员，以充分利用时间，并在需要时允许检查团队并行工作；

本次检查的检查费用，及请企业填写发票信息，并在收到发票后及时付款；

请企业在检查期间安排并支付午餐费用，以及必要的接送安排；

按照模版发送邀请检查员检查生产场地的邀请函，以用于检查员办理签证；

告知检查结论的影响，及通过或不通过会怎么样。

 

同时在通知函中就会开始索要文件，包括：

场地主文件；

整个场地的布局图、车间工艺布局图及设备布局图；

车间清单，包括每个车间生产的所有原料药和中间体（不仅用于CEP产品），注明它们是在专用设备还是共享设备上生产的，应说明在API检查范围内使用的同一设备上生产的所有产品；

对于检查范围内的API，需要提供工艺流程图，注明设备标识、工艺条件、物料数量和中间控制，以及过去两年的产品质量回顾。

 

检查前沟通

-前期沟通

CEP持有人确认接受检查后，即应在《检查通知书》规定的时间内通过邮件将以下内容发送至EDQM：

确认收到《检查通知书》并接受检查；

如果本次检查相关的进一步沟通的联系人与《检查通知书》的收件人不同，将其详细信息发给EDQM；

正确填写的发票表格；

请检查员检查您的设施以获得签证的完整模板信函；

以及《检查通知书》中索要的其他文件。

另外，在等待检查的过程中需要随时关注公司邮箱，包括及不限于向检查官提供以下信息：

推荐酒店的信息，通常要求离检查场地的通勤时间不大于45分钟；

检查品种的毒理数据（如PDE或OEB分类）；

车间的特殊防护措施；

官方检查历史，如今年EDQM在检查前就向我司索要了2次FDA现场检查的EIR报告。

这个过程中可以问问检查官的身高体重，以便于准备检查用工作服和鞋子尺码。

 

-中期沟通

检查官通常会创建一个安全共享工具（ACT），在检查前几周要求将大量的资料存入该共享工具，包括：

偏差标准操作程序以及过去3年的偏差列表。如果有其他类似调查的相关类别，如“事件” “事故”等，一并提供相关的列表和标准操作程序。

变更控制标准操作程序以及过去3年内实施的所有变更（设施、所有工艺/产品等）的列表。

异常结果（OOS）标准操作程序以及过去3年的异常结果列表，并在列表上注明异常结果是否作废。

投诉标准操作程序以及过去3年的投诉列表。

退货标准操作程序以及过去3年的退货列表。

返工/再加工标准操作程序以及过去3年内返工和再新加工的批次列表。

过去3年内拒收批次的列表以及相关的偏差/异常结果记录。

工艺验证标准操作程序以及过去3年内进行的工艺验证列表。

清洁验证标准操作程序以及过去3年内进行的清洁验证列表。

场地使用的 GMP 计算机化系统清单（不仅限于 QC 实验室） 。

原料药清单，包括名称和所有欧洲客户所在国家。

原料药清单，包括客户生产的最终剂型的所有给药途径（例如注射剂、滴眼液、外用药、口服等）。

以上列表应涵盖所有原料药，而不局限于本次检查所涉及的原料药。

 

-后期沟通

检查前几天，检查官通常会给企业发一封邮件，主要内容为检查计划，包括受检查场地名称和地址、检查团队、检查准备、检查结束后的文件提交要求、检查日程安排、检查官首次会议使用的PPT，及其他注意事项，检查员手机号等。

 

-总结

总之，EDQM检查前向企业索要的资料非常多，检查官在检查前对企业已经有了一个比较详细的了解。受检企业在提供资料的过程中应非常谨慎，确保检查前、检查过程中和检查后的沟通中的一致性。

前期的良好沟通可以给检查官一个好的印象，对建立检查信任非常重要。

 

首次会议准备

检查前应打印好以下文件放到每位检查员座位，至少时随时可以提供：

可读的 A3 版企业总体布局图；

生产的 API 清单（包括工厂/建筑/区域及生产线信息）；

受检 API 生产涉及的建筑物详细布局图；

企业及公司组织架构图（包含职能与姓名）；

所有计算机化系统清单（包含相关活动/用途/API 及验证状态）；

A3 版场地示意图及 HVAC 系统、空气等级、空气压力差布局图；

用于检查期间跟踪生产流程的详细的生产流程图，包括：设备识别代码及物料用量、关键工艺参数及关键质量属性和回收/再利用的物料；

标准操作程序（SOP）索引及编号；

过去 3 年内该公司生产的 API/中间体在欧洲市场的客户名单（无论最终销售市场）；

过去 3 年内在欧洲市场销售的、涉及本次检查范围的 API 批次清单；

数码相机以便在检查团队要求时拍照，或允许检查员在现场巡视时用自己的工具拍照。

另外，应将检查员首次会议使用的PPT以及企业介绍用PPT提前装到电脑中并调好投影仪。

出席首次会议的人应早于检查员到场。

 

首次会议

首次会议，检查官会用大约45分钟通过PPT介绍检查计划，内容包括CEP认证历史、检查范围、一般注意事项、检查员行为准则、检查期间双方责任、末次会议、检查后续处理过程、检查结果判断、决策过程、收到负面结果持有人的责任、维权途径及后果、缺陷分类等，内容很丰富，将检查的各个方面讲得很清楚。可以说这块非常值得国内学习。

受检企业通过也会通过PPT简单的介绍企业和场地主要活动，内容通常包括企业发展历史、总体布局、受检品种相关区域简介、组织机构及职责、受检品种工艺简介等，让检查组对场地和受检品种有一个初步印象。

检查组大概率会在企业PPT介绍或介绍之后就提前打印的文件，及其关心的其他问题开展交流，如进一步讨论厂区整体布局及本次检查涉及的具体建筑/区域、关键工艺控制点、共线生产、溶剂和母液回收、中间体批次混合及子批次管理、批次/子批次的可追溯性、批号编号系统，及检查期间的生产计划等。

首次会议的成功可以帮助检查官对企业和受检品种有个初步了解，并与受检企业建立检查信任，为正式检查提供良好基础。

 

检查过程

尽管在检查之前EDQM就将检查计划发给了受检企业，但正如其在检查计划中的申明所讲，检查员有权在不事先通知的情况下更改检查日程，所以受检企业不应指望检查组完全按照计划检查，不过正常情况下，检查计划中要求检查的项目都会检查到。

EDQM检查的特点包括但不限于：

非常重视硬件的检查，通常会爬到厂区建筑最高点观察整个场地，有时会快速浏览整个厂区。非常重视设备上的瑕疵和卫生，会用手电筒照着检查每个角落。会对照PID图检查设备管道连接，除了检查笔记、文件副本外，检查员会收集大量的照片甚至视频。

检查员还会检查持证企业责任（CEP holders responsibilities），包括是否及时向MAH提供最新版本的CEP证书，是否向MAH分享了CEP证书及其附件中没有的关键信息，是否及时向MAH提供CEP相关变更信息，无论该变更是否会导致CEP证书的修订等。

检查员通常还会了解受检方是否参考欧洲药典及药典来源。

会重视人员能力考察，特别是产品放行人员和IT人员。

总体来讲，EDQM的检查是非常严格的，有从品种检查向体系检查过度的趋势，除了传统的数据完整性、CEP申报资料的一致性外，变更、偏差、OOS也很受重视。

检查员会在每天检查结束或发现现场时同受检方沟通发现的主要问题，受检方及时整改通常不能避免检查员列入缺陷项。

当日检查结束一般情况会告知明天的日程安排和检查内容，受检方应认真准备好检查员第二天要看的资料，以便于检查员顺利完成检查。

 

沟通技巧

简单的一句话就是直截了当地回答问题，这就要求回答问题的人做到以下几点：

听清楚问题再回答，

没听懂不要回答；

自己职责范围内该自已答的要积极回答；

不在自己职责范围内不懂的不要回答，让懂的人来回答； 

态度要真诚，问什么答什么，不要多答也不要少答；

“不成文的说法（未在SOP中规定）”不要说；

不要只说符合GMP要求，而应直接将公司SOP怎么规定实际也是这样作的；

绝不能出现相互矛盾；

切记不要说谎！包括眼神和肢体动作，不要让人觉得你有可能说谎。

现场提问时，设立一些“救火队员”也是有必要的，当现场出现“紧急情况”时，可以主动上前解释，缓和局面，或积极沟通。

切记不能当场批评和指责。

 

避免使用以下语言：

1. 我想这可能是…

• 这意味着你不知道不了解。

• 如果是你负责，这是不可以接受的---你应该知道。

2. 是的，通常是... 一般情况如何…

• 立即会引起检查人员问不正常情况。

3、那不是我的问题

• 不要把你责任范围应负责的问题推给其它部门。

4、那太贵了

• 价格不是可以不做的原因。

5、说实话…

• 说明之前的回答都不是实情。

6、我们一直就是这样…

• 表明你没有改正的意向。

7、“哪个人，哪个检查员说了可以，FDA检查员没有这个要求…

• 挑战检查员的权威，表明你没有持续改进的意向。

8、我认为没有必要…

• 不尊重检查员。

总之，对于检查员的疑问，应态度诚恳、有理有据、积极配合、努力整改。

 

末次会议

检查组将进行口头报告，说明发现的所有缺陷（即使已立即采取纠正措施）都将列出，并解释检查后续程序。

通常在此阶段没有新的文件或讨论，但这是澄清误解的最后机会，所以所有关键人员都应出席。

这也通常是一次绝佳的学习机会，除了全面了解企业存在的问题，还可以清楚检查员发现问题的思路。

 

检查文件上传

检查结束后，企业需要将以下文件上传至 EDQM 协作工具（ACT）共享文件夹，包括但不限于：

电子版参与检查的所有员工名单（包含姓名、姓氏及职务，格式为 Word）；

电子版检查期间审阅的文件清单（格式为 Word）；

电子版企业介绍（如未提供纸质版，则需提供 PDF 版）；

企业在检查期间拍摄的照片和视频；

及其他指定文件，如亚硝胺杂质风险评估报告。

 

检查后续

同FDA当场出具483不同，EDQM检查结束后6周内才发送缺陷清单。

公司需在收到缺陷清单后1个月内回复详细的纠正和预防措施计划（CAPA），比企业收到 FDA483 表格后，应在 15 个工作日内向 FDA 书面回复时间长。

个别情况下，如果EDQM对回复不满意，会发出《 需要补充信息的请求》（EDQM Inspection Programme-Request for Additional Information），要求企业在收到请求后1个月内回复进一步的纠正和预防措施计划（CAPA）。

CAPA应有充分的文件支持，并反映实际已做或将来要做的事情。

检查报告将在收到公司回复后6周内发送。

与CEP文件的差异应特别指出，并由DCEP的修订程序处理。

 

缺陷定义

关键缺陷：

已产生或可能导致重大风险，生产出对人类或兽医患者有害的产品，或在食用动物中产生有害残留物。

主要缺陷：

非关键缺陷，但已产生或可能生产出不符合其营销授权的产品；

或表明与欧盟GMP有重大偏差；

或（在欧盟内）表明与生产授权条款有重大偏差；

或表明未能执行令人满意的批次放行程序，或（在欧盟内）合格人员未能履行其法律职责；

或多个“其他”缺陷的组合，可能共同构成主要缺陷。

其他缺陷（一般缺陷）：

非关键/非主要缺陷，但表明偏离GMP。

缺陷可能被归类为“其他”，因为它被认为是轻微的，或者因为没有足够的信息将其分类为主要或关键缺陷。

同FDA不同，EDQM检查很少“零缺陷”，通常都有一、二十条一般缺陷，通常有一、两条主要缺陷也是允许的。

 

检查结果

合规：当检查结果有利时，EDQM会提供一份证明，说明该公司已接受检查并被发现符合GMP以及CEP申请中提交的信息。

参与检查的欧盟/欧洲经济区成员国主管当局会签发欧盟GMP证书。GMP证书可以在EudraGMDP数据库中找到。

不合规：在检查中发现关键/重大缺陷，或拒绝接受检查的情况下，可能会对相应的CEP或CEP申请采取行动（暂停、关闭、撤回、如果同一步骤有其他制造商参与则移除不合规场所）。

签发GMP不合规声明是参与检查的欧盟/欧洲经济区成员国主管当局的责任。这些可以在EudraGMDP数据库中找到。

CEP的暂停和撤回会在EDQM网站（CEP数据库和认证网页）上报告，并向国际伙伴通报，以便对相关营销授权采取必要行动。CEP持有人也有义务通知其客户，并向他们提供任何信息，以便他们能够进行适当的风险评估并采取任何必要行动。

如果在EudraGMDP数据库中发布了GMP不合规声明，而EDQM并未参与检查，但相关制造商持有CEP（s），EDQM也可能对CEP或CEP申请采取行动（暂停、关闭、撤回）。

只有当公司采取了令人满意的纠正措施，并且纠正措施的实施已通过EDQM或欧盟/欧洲经济区检查机构的复查确认后，才会解除CEP暂停。

如果由于GMP不合规而撤回CEP，申请人申请新的CEP，则签发CEP需确认制造场所符合GMP，例如通过复查。

需要注意的是，如果公司在接到EDQM通知后拒绝接受检查，其参与的CEP将被撤回（或该场所将从批准制造商列表中移除）。

负面结果将通知持有人和制造商，并在14天内有听证的机会。如果要求听证应以书面形式进行，不接受新的数据和CAPA。

 

总结

相较于FDA检查，EDQM检查场次较少，每年只有大约40场，故而关注较少。

EDQM检查有其自身特色，同国内检查和FDA检查有一定的差异。

EDQM检查相对重视硬件如设备划痕和卫生，其检查前索要的文件数量相当庞大，检查员检查前的准备很充分，检查期间审阅的文件数量也非常多，收集了大量的照片和视频证据。

最近我们公司接受过一次检查，2名检查员在检查过程中索要了近150个文件，向共享文件夹上传了60多张照片和1段菌种接种的视频。据说，菌种接种几乎是他们每次检查必看的项目。

对于有大量品种的企业来说，相对轻松一点的是，他们会在检查通知中告诉你检查范围，可以让企业在准备迎检阶段更具有针对性。

当然，对于企业来讲，无论是哪里检查，无论中国、美国、EDQM都是一样，做好自己就行，检查期间以协助检查员顺利完成检查工作的态度，真诚同检查员沟通即可。

 

【参考文献】

The Inspection Programme，https://www.edqm.eu/en/the-inspection-programme

EDQM Inspection Programme of manufacturers within the Certification Procedure

CEP holders responsibilities towards their customers