〔摘要〕
真实世界研究是近年全球范围内临床研究的前沿。从国内外真实世界研究的现状出发，探讨存在知情同意、数据质量、数据管理和隐私保护、利益冲突管理、安全性、风险与受益等伦理问题。结合近年实践经验和基本伦理准则，提出了伦理审查要点，如探索新的数据采集模式和标准、方案设计科学合理、落实知情同意、保护受试者隐私、利益冲突管理、良好的风险受益比、公平选择受试者等，以提高真实世界研究的科学性和伦理性。
〔关键词〕
真实世界研究；伦理审查；知情同意；隐私保护；利益冲突
信息技术使临床诊疗实践积累了大量的医疗数据，大数据技术为真实世界研究(real-world study,RWS)的开展奠定了基础。真实世界研究是指针对预先设定的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康相关的数据或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析获得药物的使用情况及潜在风险受益比的临床证据（真实世界证据）的研究过程[1]。真实世界研究最初用于监测人类对药物的不良反应。通过药物流行病学分析方法对临床应用中发生的不良事件进行分析，以确定它们是否确实是阴性反应。随后，真实世界研究被用于重新评估上市药物的有效性和安全性，以及重新评估医疗干预措施，以检查其在无限制条件下的有效性，以期为医疗卫生决策提供依据[2]。
真实世界研究能够为临床医疗决策发挥一定的作用，但在药物和医疗器械评审中，只能作为现有临床试验的补充，不能替代临床试验，而且其应用范围是有限的。许多情况下，出于实践和伦理的原因，非随机、人为设置对照组的单臂临床研究是首选。单臂临床研究的优势包括提高效率和降低成本，减轻对照组受试者对使用安慰剂的恐惧。这对于罕见病尤其重要，因为患者的入组非常具有挑战性。对于威胁生命或医疗需求高度未得到满足的患者来说，安慰剂对照不是一种好的选择，但高质量的登记研究通常是可行的。因此，把真实世界证据作为药物和医疗器械评审的补充数据，更符合医学伦理学原则。由于真实世界研究的设计复杂、多样，对分析方法的要求高，且研究结果解释具有不确定性，对药物安全性和有效性评价以及监管决策提出了更高、更具体的要求[1]，面临很多全新的挑战。
一、现 状
1.1、国外真实世界研究
美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）对医疗器械的监管为真实世界研究积累了丰富的经验。1976年以来，FDA医疗器械和放射健康中心一直基于风险框架来确保医疗器械的有效性和安全性[3]。美国国会于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，提出将采用真实世界证据用于药物及医疗器械的评审，鼓励FDA开展真实世界研究，利用真实世界证据支持药物和其他医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。2018年，FDA发布了备受期待的药品和生物制品《FDA真实世界证据计划框架》，用于探索使用真实世界数据和/或真实世界证据评价医疗器械和药物的有效性。FDA正在研究如何协调真实世界数据，以建立一个统一的系统来监测医疗器械和药品的安全性和有效性[4]。2014年，欧盟药品管理局适应性许可试点项目正式启动，旨在探索利用真实世界数据进行监管决策的可行性。2017年欧盟药品管理局与药品局总部合作成立大数据工作组，以利用大数据技术提高证据质量，改善监管决策。日本药品和医疗器械管理局在国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）上提出一个新的议题，即更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究的技术要求[1]。可见，发达国家已经在利用真实世界数据评价医疗产品安全性方面积累了丰富的理论和实践经验。
1.2、国内真实世界研究
在我国药品监管部门和卫生行政部门的高度重视和大力推动下，真实世界研究获得了高度关注。2019—2020年，国家药品监督管理局陆续发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》及《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》等一系列公告，用于指导利用真实世界证据评价药物有效性和安全性，对真实世界研究定义、真实世界数据来源和适用性、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价、真实世界研究的可能应用场景等内容做出明确规定[5]。这一系列文件的发布，为指导规范真实世界证据用于支持药物和医疗器械研发、审评工作，保障药物和医疗器械研发工作质量和效率提供了政策支持。2020年海南博鳌乐城临床真实世界数据应用试点工作落地启动，在先行区通过使用临床急需进口药物和医疗器械获得的临床数据，开展真实世界研究试点工作。2020年3月国家药品监督管理局批准了第一个试点产品——青光眼引流管的注册申请，是我国首个使用真实世界数据并成功获批上市的产品[6]。为了尽快解决罕见病患者用药难的社会问题，我国正在利用真实世界研究支持药品审评审批的道路上努力探索。
由于中医证候具有模糊性、复杂性、非线性、个性化等特点，以及中药配伍等问题，传统的临床试验通用原则无法对其进行验证[7]。辨证论治是中医药临床实践的核心，其三因制宜、注重实际疗效，几千年的实践积累了大量真实世界数据，因此我国最早在中医药领域引入和开展真实世界研究。将中药配伍和中医诊疗方法等真实世界证据用于中医药研究，特别是作为药物评审的证据或补充证据，会对我国传统中医药产业的快速发展起到有效的促进[8]。
二、存在问题
对于医学研究和药物、医疗器械研发工作，真实世界研究虽然节约经济成本，一定程度上也更加符合伦理学原则。但也存在一定的隐患和问题，通常存在于知情同意、数据质量、数据管理和隐私保护、利益冲突管理、证据收集和应用、安全性及风险与受益等方面。
2.1、知情同意
包括真实世界研究在内的所有涉及人的健康相关研究中，知情同意是最基本、最重要的伦理要求之一，恰当、充分的知情同意是落实受试者权益保护的关键环节。研究目的明确的真实世界研究的知情同意与传统临床研究中知情同意所采取的方式基本相同。但是，由于很多真实世界研究是利用临床诊疗电子病历信息或剩余生物样本，研究方案在数据或生物样本采集之初尚未拟定，研究目的尚不明确，尤其是对于一些需要通过数据挖掘以发现临床诊疗规律或总结临床经验的研究，要求获得每位受试者同意，将其临床医疗数据用于未来研究，具有非常大的挑战。此外，研究者的倾向性、信息不对称、压力影响等，都可能导致知情同意难以落实。因此，传统临床研究中通常采用的特定知情同意在真实世界研究中应用有限，在真实世界研究的知情同意阶段可根据实际情况考虑泛知情同意、动态知情同意、“泛知情+动态知情同意”或免除签署知情同意书[9]。
2.2、数据质量
真实世界研究是一项有别于传统临床研究的新模式，将医学实践与科学计算相结合，通过广泛的数据挖掘来解决实际问题。其核心问题是：真实世界数据和真实世界证据的质量能否确保药物和医疗器械的有效性与安全性。有的研究没有统计所获得目标数据的分组方法，也没有预设可能的判断空间。因此，有必要根据临床特点设计科学的统计分析方法，从大量的数据中提取有效数据。真实世界数据来源于不同区域医疗机构的非研究过程，且收集和录入通常没有经过规范性培训。临床研究和数据分析缺乏统一的规范和标准，导致多源性数据标准不统一等问题。例如，当样本量较小时，真实世界证据病例报告中不良事件的频率或对风险受益的影响可能驱动许多安全决策；病历报告缺失和数据提交不完整导致评估困难等[10]。这些由于数据收集等客观原因导致研究结果虚假的真实世界证据，从表面上看仅是研究结果的不真实。但作为药物或医疗器械的审评证据，它们将对上市药物或医疗器械的所有适应患者造成影响，其损害属于群体性范畴[7]。
2.3、数据管理和隐私保护
随着生物样本数据库的建设和推广，以及网络资源和移动设备数据的便捷性和可访问性提高，基于此类数据来源的真实世界研究日益增多。真实世界研究使用结构化电子病历系统在医疗实践中定期收集相关信息。一些临床信息，特别是中医证候信息，通过该系统可以自动标准化并转化为结构化数据。然后，来自各医疗机构的临床数据通过多种方法传输到数据中心，其中任何一个环节出现问题都可能导致信息泄露，对受试者造成心理、经济和社会等方面的伤害。即使采取去隐私化的信息和安全技术保障等措施，仍有隐私被恢复和泄露的可能。隐私风险很难预测，因为数据是在不同环境中积累、组合并使用的。网络应用、数据传输、信息权限分配等问题给隐私保护带来了极大的挑战。如何规定权限，哪些人员可以查阅原始资料，哪些内容可以查阅，应该采取哪些措施来保证信息安全，避免对受试者的心理、经济、社会等方面造成伤害，需要认真研究[11]。真实世界研究涉及监管或非监管目的情况下收集不同来源的患者健康相关数据，在法律、伦理和文化的背景下，公共与隐私之间的界限变得模糊不清；传统的匿名化方法所提供的保护也随着互联网技术的发展变得越来越有限。因此，对于真实世界研究的伦理审查和监管，信息技术专家和社区代表的参与必不可少[12]。
2.4、利益冲突管理
在真实世界证据收集和应用过程中也存在危害患者生命健康权的隐患，表现最突出的就是利益冲突问题，经济利益的诱惑会驱使人们超越道德的界限。真实世界研究本意是以患者为中心，对患者有利。但研究者可能不总是以保护患者权益为首要责任，因为他们面临着获得研究资助和文章发表以促进职业发展的压力。如果一个研究包括对接触过药物、医疗器械或手术的患者进行病例登记，那么申办者针对每个病例向研究者支付的报酬就成为一个敏感问题。首先，药物和医疗器械研发利润巨大，如果研究者打着真实世界研究的幌子，实质存在主观恶意的虚假“真实世界研究”宣传。更令人担忧的是，研究者也许意识到可能存在的风险，但由于利益因素，仍然愿意继续进行研究，这样可能会严重损害受试者权益；其次，为避免新的诊疗方式引起医患纠纷，研究者在临床实践中可能产生防御性医疗行为，其主观意志对真实世界数据产生偏倚[7]。如何避免这些决策中的偏见，无疑是伦理委员会审查时需要考虑的问题。
2.5、安全性问题
对于前瞻性真实世界研究，如果药物或医疗器械在使用过程中发生严重不良事件，应及时向国家药品监督管理局报告，有助于药物或医疗器械的规范使用，甚至尽早退出市场[13]。但对于回顾性真实世界研究，目前我国尚无法规明确要求。如果在回顾性大数据分析中发现以往未报道的药物或医疗器械的安全性问题，其研究结果应以论文等形式公开发表。尽管这些严重不良事件已经发生，但这关系到未来相关患者的安全，仍需重点关注该临床研究的安全性问题。因此，伦理审查应要求研究方案中预先假定了这种情况的可能，并采取相应措施[14]。
2.6、风险与受益
真实世界研究虽然属于临床研究，但在实践中也有很大不同。临床研究和治疗实践可以并行进行，但是任何实践活动一旦涉及临床研究就必须接受伦理审查。1979年《贝尔蒙报告》指出临床研究与治疗实践之间有着实质性区别，因为治疗实践是医生从患者实际需求出发，为其提供特定的诊断或治疗帮助，且具有合理的成功预期，首要关注的是患者个人利益；临床研究的目的是创造或增加普遍知识，旨在检验一个假设，得出结论，从而发展或贡献概括知识，不会为受试者提供个体化帮助。判断伤害的风险很复杂，因为可能的伤害有很多种形式。身体伤害往往最明显，更容易预测和判定，心理伤害却很难预测。在探索遗传条件的临床研究中可能会产生社会危害。例如，研究需要一个孩子和父母双方的血样，并且在研究过程中发现父亲不是孩子的血亲，就有可能造成社会伤害。与传统的临床研究侧重于研究干预的风险不同，真实世界研究应更关注数据安全和隐私保护相关风险[15]。
三、伦理审查要点
受试者权益保护是真实世界研究伦理审查的核心。与临床试验不同，真实世界证据一般不涉及药物和医疗器械临床试验本身引起的安全性和有效性问题，因此，要重点关注数据安全和保障受试者权益。真实世界研究的伦理审查既要立足现有的伦理审查框架，又要引入突破创新，在保证审查质量的同时提高审查效率。
3.1、探索新的数据采集模式和标准
真实世界研究的数据采集是实施的难点。为保障真实世界研究采集数据的准确性、一致性、完整性及可溯源性，建议根据不同的适应证、监测指标和药物或医疗器械临床使用特点，设计相应的数据采集方法，包括对医疗机构管理系统、电子病历卡、医疗机构设备数据、可穿戴设备数据、不良反应监测数据、死亡数据的获取。在医疗机构信息系统之外，利用区块链技术，建立可联接相关数据的软件平台，集成开展真实世界研究所需要的所有真实世界数据源数据，并能对数据根据既定研究方案进行自动及后续人工分析[5]。探索新的、高效的、可靠的数据采集模式，提高临床研究质量，更好地满足药物或医疗器械注册申报对临床研究数据溯源核查的要求[4]。
3.2、方案设计科学合理
真实世界研究必须具有明确的或潜在的社会价值和科学价值，并符合伦理要求。设计不合理、方法不恰当、数据不充分将导致受试者暴露于不必要的风险中，且浪费人力物力。真实世界研究使用大量的数据，需要大量的调查工作，也会留下大量的无用数据。因此，是否设计了一个有价值、合理、可行的研究方案是伦理审查的关键要点。对真实世界研究的伦理审查，需排除商业推广的目的，研究设计应能回答研究提出的科学问题，研究方案中要求收集的数据不可超过回答相关研究问题所需的数据范围。不能以研究的名义收集超出研究目的的临床数据。病例报告表是数据收集范围的详细体现，需仔细审查[14]。
3.3、落实知情同意
真实世界研究以临床研究信息共享系统为基础，通过传统的知情同意方式让每个受试者充分知情同意，这在实践上面临诸多难题，因此可以采用不同要求、不同层次的方式以更好地落实知情同意。电子知情同意作为一种高效、便捷的形式，在新型冠状病毒肺炎疫情防控期间得到了广泛应用。美国受试者保护办公室与FDA等机构于2016年联合发布了《电子知情同意使用问答指南》，明确了电子知情同意相关流程和各方职责等关键性问题[15]。泛知情同意为保障受试者知情权与自主性提供了一种新思路。随着生物样本库的广泛建立和应用，泛知情同意逐渐得到关注。与特定的知情同意不同，泛知情同意是指患者可自主选择是否同意参与未来某一类型的研究。所有纳入临床研究共享系统的就诊患者均应被告知其治疗信息可能用于未来某研究，同时明确这些信息的适用范围、访问权限以及保障患者的隐私和信息安全，以规范生物样本信息在未来研究中的应用。
动态知情同意是让受试者参与到使用其个人数据过程中的一种新方法。在初次知情同意后，受试者的数据以后每次被用于新研究之前，都要再次获得知情同意，且受试者有权随时退出研究。动态知情同意让信息披露与知情同意处于开放、持续、动态变化的过程中，可以弥补泛知情同意中受试者不能随时退出研究和研究过程不透明的弊端，且不会改变泛知情同意的高效优势。“动态+泛知情同意”不仅可以强化受试者的中心地位，让其对个人信息掌握更多的主动权，维护了患者作为受试者的权益，还使研究过程更加公开，风险管理得以改善[11]。
不同类型真实世界研究的知情同意侧重有所不同。回顾性或利用剩余生物样本的真实世界研究在申请免除签署知情同意书时，伦理委员会应审查免除签署知情同意书的合理性，遵守研究具有重要社会价值的原则，且研究风险不超过最低风险，免除签署知情同意书不会威胁到受试者及其群体的健康和权益。对于前瞻性真实世界研究的数据采集和实施，知情同意的内容应侧重于阐明真实世界数据的用途、受试者隐私保护、数据安全相关技术以及管理等措施[7]。
3.4、保护受试者隐私
虽然真实世界研究对受试者的临床诊疗过程没有任何干预，但将他们纳入研究，并收集其生物样本数据会给他们带来潜在的心理、经济、社会等风险。因此，应加强受试者信息安全和隐私保护，降低受试者因隐私泄露造成损害的风险。一方面，应采取适当措施确保信息安全。例如，临床研究集成系统中的数据应加密存储；防火墙应定期升级，以保护计算机系统，防止未经授权的用户入侵；在数据传输和应用过程中，需要对受试者的隐私进行加密和隐藏等；另一方面，隐私保护不仅要关注技术问题，还应重视数据安全以及合理合规使用数据等伦理问题。
3.5、利益冲突管理
临床研究存在经济和非经济利益冲突，需加强其利益冲突管理[16]。利益冲突管理的核心目的是避免研究者通过真实世界研究获取非法利益。真实世界研究中，除了关注受试者权益外，还应考虑申办者向研究者提供合理的劳动报酬，因为研究者也面临工作和生活压力。但是，真实世界研究不应被用作促进药物和医疗器械销售的商业手段，申办者不应通过此类研究间接地实现产品推广，避免相关研究者落入获取不正当收入的陷阱[14]。
3.6、良好的风险受益比
研究风险与受益评估应从心理、经济、社会等多方面进行考量。研究者不是该研究风险的最佳判断者，也不能在支撑自身研究时对伦理原则的考量最为平衡。伦理委员会的审查和监管有助于保障真实世界研究中受试者有良好的风险收益比。研究者应当在入组受试者、收集数据、分析处理和结果发表的全过程中进行严格风险管控，并在研究开展之前制定合理的风险管理计划。在真实世界研究中，可能出现超说明书使用的情况。伦理委员会应该重点审查超说明书使用的必要性，以及是否有循证医学证据，并要求研究者制定完善的应急预案，以确保在出现问题时能最大限度地保护受试者的健康和权益[17]。
3.7、公平选择受试者
公平筛选受试者不仅可以防止对弱势群体的剥削，而且也可保障其权益，促进研究责任与利益的公平分配。真实世界研究的研究对象是临床诊疗中的患者，在治疗过程中没有研究干预，因此在这个阶段可以避免不公平性。对于一个特定的真实世界研究，研究者必须制定纳入和排除标准，应公平地纳入合适的受试者，以确保结果的科学有效性。
四、小 结
我国虽然已经建立了一套较完整的临床研究规范和技术体系，但仍处于发展阶段，正不断完善。研究者、伦理委员会和医疗机构要加强自身能力建设，增强伦理意识，提高风险识别力。对于真实世界研究面临的伦理问题，伦理审查必不可少。规划和开展符合社会需要的高质量真实世界研究，并在社会可接受的伦理框架内进行，有助于加快我国药物和医疗器械的上市步伐。
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