摘要

某肠溶制剂，CDE审评意见提出“该肠溶制剂，没有对溶出曲线的结果进行有效评价，请结合FDA、EMA、PMDA和NMPA等相关要求进行补充评价”。本文对各国官方指导原则的相关规定进行汇总并结合具体案例进行了分析，不足和缺陷之处，望同行批评指正。

一、各国官方对溶出曲线相似性评估的相关规定

美国、欧盟、日本和中国为ICH成员国，我国药品注册技术方面相关要求也全面接轨国际标准，对于药品研究的体外评价，各国均出台了相关指导原则，对于溶出曲线部分，中国和美国、欧盟的相关要求大致相同，日本则基于具体溶出情况更加细化，可操作性更强。

关于溶出曲线f2相似因子的相关要求，本文进行了总结归纳，如下表所示：

二、PMDA《仿制药生物等效性实验指导原则》对于口服普通制剂溶出曲线相似的相关规定

目前国内口服普通制剂溶出曲线通常均要求最大溶出值达到85%以上，但对于某些肠溶制剂，在特定溶出液中无法达到相关要求，个人认为可以参照PMDA的相关要求，进行评价，PMDA相关要求如下表所示：

三、具体案例

某肠溶制剂，正式BE已通过，但参比与自制在pH6.0溶出介质中溶出数据如下表所示：

结论：该肠溶制剂溶出曲线与参比相似且在稳定性考察期间未有明显变化。

四、问题讨论

一般情况下，当两条溶出曲线相似因素（f2）不小于50时，认为溶出曲线相似，但对于某种特定制剂，当在某种pH介质中，如果f2小于50，并不意味着与参比的生物不等效，应参照PMDA的相关要求并结药物的BCS分类、pKa、生物利用度、吸收部位等做出判断，但在稳定性期间应进行自身溶出曲线相似性对比，判断随着时间的变化样品的溶出行为是否发生了改变。由于该肠溶制剂45min最大溶出量低于75%，根据EMA 《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》的相关规定，建议质量标准中溶出度的制定采用两点法(15min和30、45或60min)以覆盖溶出度范围并确保溶出量。

五、参考文献

[1] 日本-生物利用度试验指导原则

[2] 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则

[3] 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则

[4] Guidancefor IndustryDissolution Testing of ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms

[5] EMA《Reflection paperon the dissolution specification for generic solid oral immediate releaseproducts with systemic action》