“无菌制剂”，指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。定义简单到都不需要额外的引申解释，但它却被很多制药人认为是严要求，高标准的药品。笔者在有次筛选无菌原料药CMO（非头孢类）时发现，可选厂家真的是寥寥无几。

 

无菌制剂难吗？从指南更新来看，笔者觉得不难，你看FDA无菌指南还是2004版的，欧盟无菌附录草稿版也还迟迟没有落地，细细品读，你会发现，它也是没有推陈出新的技术。但是，它的确很难。难在它的最终使用风险大，难在它的技术设计上，难在它的控制策略上，难在它的操作细节上...

 

无菌制剂难，由此CCS也一直伴随着它成长。笔者认为，CCS的控制就是无菌制剂在“人机料法环”各方面的具体控制措施。文中就笔者对CCS的理解，做些阐述。

 

无菌控制—人

 

培训制度建立

 

档案管理，定期考核，涉及到无菌室的人员均需要经过培训（如维修，这点很重要，有可能一批产品的无菌结果往往会被不常操作的非操作人员影响）。

 

无菌知识培训

 

专业的团队，专业的场地，实操培训。

 

培训：微生物基础知识；灭菌基础知识；洁净室行为规范；实操培训（无菌更衣，无菌操作，干涉活动，无菌组装等）。

 

外部人员管理

 

需经培训，且非一定不得进入高级别生产区。

 

个人卫生管理

 

如设置必要的人员盥洗区域。

 

人员行为规范

 

定期培训，生产过程操作员相互提醒，主管和QA监督。

 

强有力的激励

 

对操作员工舒适度降低和高要求的有效有力补偿，也是持续严要求的必要条件；

 

持续的激励机制会是无菌区人员稳定，无菌过程保障的有力支持。

 

重点

 

人是最大污染源，复杂状态你别猜，只要激励跟得上，培训考核最有用。

 

无菌控制—机

 

设备设计选型

 

由各专业的SME组成的团队，评估设备设计方案，提高设备初始的无菌保障水平，降低无菌风险。

 

设备调试验证

 

忌讳带重病验收，紧急投入使用；验证参数与实际操作尽量匹配。

 

设备正确使用

 

无菌操作需柔和，无菌设备操作也如此；参数设置正确，权限管理合理。

 

设备维修维护

 

见不得暴力维修，坏了维护；特别是关键设备需按规定维护，预防性维护应多且全。

 

重点

 

设备选型考虑多，无菌保障多可靠，维护执行做到位，无菌生产问题少。

 

无菌控制—料

 

供应商管理

 

可靠稳定的供应商，物料合理分区管理。尤其是直接和无菌生产相关的，如滤芯，针管。

 

使用管理

 

传入无菌室的物料部件需灭菌，灭菌程序经过验证，灭菌过程按照验证来，在效期内使用。

 

重点

 

产品均是料，来源要可靠，物料妥善存，使用按规程。

 

无菌控制—法

 

灭菌工艺

 

合理，经验证，日常操作与验证一致；

 

具体有隧道烘箱除热源，灌装管路SIP，冻干机SIP，部件灭菌，产品灭菌等等。

 

设备参数

 

参数固定，不可随意改动，验证输出保持一致。

 

除菌过滤

 

型号对，材质对，完整性合格；

 

压力，时间，滤前负荷等控制。

 

无菌生产工艺

 

培养基评估，确保干涉动作都被模拟到，切勿过度模拟；定期再验证。

 

物料传递方式

 

合理，风险最低。

 

无菌操作方法

 

实地操练，模拟干涉，模拟日常，过程正确处理。

 

质量保证体系

 

所有生产操作的大基础。

 

重点

 

无菌操作是关键，各项验证需遵从。合理有序去操作，异常面前不莽撞。

 

无菌控制—环

 

环境控制设计

 

配备合适的公用系统保障环境可控。

 

环境控制操作

 

有效的设备运行状态，合理的消毒模式。

 

环境监测

 

风险评估，合理布点，合理取样，有效评估环境。

 

重点

 

环境保障要设计，合理运行和维护，风险控制去评估，多项一起保环境。

 

总结

 

你好，无菌制剂

 

无菌生产很神圣，各个元素不能少。

 

人是最大污染源，培训激励要持续。

 

设备物料要选好，使用管理要到位。

 

无菌技术重又重，各种程序要遵从。

 

环境保障是基础，一切都有体系保。