问题：生产工艺信息表中的辅料内控标准，药典里面有些辅料如甘露醇的微生物限度是列入标准的，很多辅料如硬脂酸镁是没列的，那信息表中硬脂酸镁的内控标准可以写执行药典标准吗？还是需要增订微生物限度？
答：生产工艺信息表中的辅料内控标准，建议至少与中国药典标准的保持一致。如辅料生产商的标准项目多于药典标准项目，要进行评估是否仍需要定入内控标准。此时需进行风险评估，制剂生产商的入库标准是否与辅料生产商的一致，如制剂生产商也缺少部分项目，仅有辅料生产商才有的项目，会建议在内控标准中进行设置。
总之，辅料内控标准项目应不低于中国药典的检测项目，当少于辅料生产商的检测项目时，需要进行评估再确认是否要放入内控标准中。
众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
IND相关问题
问题1：在微生物限度验证中，如果供试品溶解时加入了吐温（如0.1%聚山梨酯80）仅用于促进样品溶解，如果药品本身无抑菌性。0.1%聚山梨酯80需要做中和剂对照验证吗？或者说0.1%聚山梨酯80需要做稀释剂对照组，并与菌液组做回收率验证吗？
答：需要的。
问题2：IND申请人有3个，申请信息里的承诺书只盖1个主要负责申请人的公章是否可以？
答：不可以，都需要盖。
问题3：化药5.1类原研进口，报IND时是否需要境外持有人提供GLP和GCP证书？
答：有的话，需要，最好列个清单，毕竟涉及很多家。
问题4：A状态辅料想增加给药途径需要怎么操作？
比如原来支持用于口服制剂，现在想增加用于注射剂制剂。但如果之前可以用于注射，现在要口服，就不需要改可以直接用、对吧。
另外辅料这个变更的话需要准备什么资料呢？
答：登记表原来只勾选了口服途径，现在想增加用于注射途径的，没有明确法规。我个人建议报一个中等变更，更新登记表与资料5，6，7。具体来说：
质量标准：新增细菌内毒素和/或微生物限度检查，并提供必要的方法验证。批检验报告：新增3批成品检测（包含细菌内毒素和/或微生物限度）。
稳定性：基于质量标准的变化，重新评估与更新稳定性研究资料。再写一份变更说明。
问题5：请问有没有遇到起始物料本身具有基因毒性的情况呀？是不是做好残留控制就可以呀？
答：分情况，没有绝对的规则，例如酰氯作为起始物料，不用管太多，但如果是比较敏感的亚硝胺杂质产生步骤，则最好可以包含在注册工艺（GMP）中。
问题6：以相对保留时间RRT定入质量标准或中控标准的杂质，偏差标准一般定多少？
答：根据耐用性的结果（多个杂质出峰时间接近，较难分离及鉴别）或者10%（参考EP的约，各杂质之间分离较好，比较好鉴别）。我们之前也遇到过，RRT和标准差异较大主要还是色谱柱引起的，现在降本增效，同一个型号不同批次色谱柱柱都会有差异，如果是通过RRT进行定位，不通过杂质对照品定位，在制定标准的时候还是要注意的，多考察不同批次色谱柱以及仪器。有SST溶液就去掉RRT。
问题7：清洁验证，不管取样回收率多少，在计算残留可接受标准时，都需要折算回收率吗？
答：是的。
问题8：一个关于起始物料合成中使用的残留溶剂的问题。
一个起始物料的合成中使用了乙酸乙酯，3批样品检测结果最大为0.13%。从起始物料到API的生产中没有用到过乙酸乙酯。研发觉得，ICH Q3C里说“3类溶剂，可控制干燥失重小于0.5%”就可以了。所以不同意将乙酸乙酯订入起始物料的质量标准，也没有做后续的中间体到API的残留研究。研发觉得检测结果小，且是起始物料中使用的残留溶剂，所以不考虑在API中研究，也不订入起始物料质量标准。这个是不是会被CDE发补？有老师拿到过类似的发补案例吗？
答：需要进行研究，然后评估风险是否定入质量标准。
问题9：2个等比规格口服片剂，辅料组成相同，仅包衣型号不同，但包衣组分是相同的。对于这2个规格的微生物限度，只做大规格的验证是否可以？
答：不可以。药品微生物限度检查要求对每个规格的产品都要进行独立的检验，以确保每个规格的产品都符合微生物限度标准。
问题10：大家发补有没有遇到过，让用MS研究复方的两个API相互作用的问题？
答：可以把单个的API、两个API合在一起分别做强降解试验，看看有没有新的杂质产生；同时也需要进行含有辅料和API的相容性研究，进行对比。
问题11：对委托生产的上市放行签字怎么理解，COA必须由MAH签字吗？COA由受托企业发行，MAH只上市放行，不签COA可以吗？
答：国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）（十）持有人应当制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核，符合有关规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。
问题12：中等变更备案资料里需要写一份变更说明吗？
答：这应该就是类似变更概述，就是指导原则里要求的第一条要做的内容，说明变更的原因及理由，以及变更的一些总结。
问题13：请问共线生产中PDE评估需要签出报告吗？上市申请时需要递交吗？
答：我们共线评估报告都没有交，GMP核查时提供出来。
问题14：有一个原料药，就是用于普通制剂用的原料药，该原料药目前需要增加一种新的常见包装材料，大家是通过补充申请还是备案申报的？会不会触发药检？
答：原料药包材变更（已转A）的是个微小变更。
问题15：工艺信息表中的辅料内控标准，药典里面有些辅料如甘露醇的微生物限度是列入标准的，很多辅料如硬脂酸镁是没列的，那信息表中硬脂酸镁的内控标准可以写执行药典标准吗？还是需要增订微生物限度？
答：如果与中国药典不一致的，就需要按照药典格式写出新增项目。
问题16：请教下大包装备案经验的老师，看到已备案的内容一般写本次申请为本品大包装的包装规格（XXXX）进行备案。仅供XXXX公司分包装生产用。请教，这个用途“仅供XX分包装用”，是大包装备案别要求的吗，不写有没有什么问题
答：是必须要写的。
问题17：胶囊剂使用瓶装，提供的登记号包括瓶子和盖子，不包括垫片。且瓶供应商提供了垫片是其合格供应商的声明。我们制剂厂需要向垫片厂索要loa嚒（垫片厂是瓶厂供应商）
答：如果垫片在CDE有登记且是A的话，可以要过来，有备无患。
问题18：请问创新药申请上市，有要求原料药注册批生产批量应至少满足1批工艺验证或1批拟定商业化生产批量的制剂生产需求吗？
答：一般是这个要求，达不到的话需要与CDE提前沟通情况。
问题19：有在拟定辅料或者起始物料质量标准时把有效期或者复验期写进质量标准的吗？
答：厂家是有效期就写有效期，厂家是复验期就写复验期。
问题20：请问下生物等效性试验备案的批次，一定要包括正式做ＢＥ的批次吗，哪个法规有规定吗？
答：备案表中有这个要求。
