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软胶囊的制备工艺过程及注意事项

嘉峪检测网        2023-03-24 09:10

软胶囊是指将利用明胶为主要材料的囊壳将油状药物、药物溶液或药物混悬液等定量包封后形成的密封的胶囊制剂,常见的制备方法包括滴制法和压制法。本文就软胶囊压制法的制备工艺过程及注意事项进行简述。
压制法的基本原理如下:胶皮从一对圆柱形模具中间穿过,供料泵将定量的药液通过喷体注入胶皮之间,模具相向运动将两片胶皮压合并从胶皮上切出,形成完全闭合的胶囊。压制法主要工艺步骤包括化胶、配液、制丸、干燥四步。此外,为确保产品质量,生产中还会增加检丸工序,剔除不合格品。
 
 
图1滚模式软胶囊机的工作原理图(图源:S-24滚模式软胶囊机装备GMP指南)
 
(1)化胶
①投料顺序
通常是将确定比例的明胶、增塑剂及水加入化胶罐中,进行加热搅拌,明胶吸水溶化,形成胶液。以上物料可同时投入,但建议不要直接将明胶投入热水中,否则由于先接触热水的明胶溶化后,会形成致密的明胶层,内部包裹的明胶颗粒难以溶化,获得的胶液中会有很多团块,影响正常生产。此外,明胶中还可能会加入色素或遮光剂,如二氧化钛、氧化铁等,应用胶体磨将其与部分增塑剂、水一起研磨,过筛后加入至胶液中,可以避免制备的胶皮有麻点或孔隙。
②化胶温度
生产中化胶温度一般控制在60~70℃为宜。明胶的主要成分是多肽分子混合物,温度过高会导致多肽分子发生水解,影响胶液质量。
③真空脱气
新溶化的胶液中会存在较多气泡,因此要进行真空脱气操作。真空脱气一般真空度要达到-0.07~-0.08MPa,开始阶段会有大量气泡从胶液中翻滚释放,因此注意及时卸压,以免将胶液抽至真空泵中,损坏设备。抽真空过程中要注意观察胶液状态,直至表面无明显气泡释放,胶液表面呈蜂窝状流动,表示脱气完成,可停止抽真空操作。抽真空时间不宜过久,否则胶液大量失水,会对后续压丸操作造成影响。
③胶液保温
胶液保温温度一般会控制在50~60℃之间,如胶液温度过低,会导致胶液流动性变差,则制丸阶段仍需对胶液进行重新加热,耗时较长,且可能出现胶液性状不均一的情况。
胶液在真空脱气完成后不宜立即使用,需静置4h以上,使胶液中气泡充分排出。保温时间上限根据具体项目进行考察,可对保温过程中胶液粘度、冻力及水分进行监测,确定保温过程中胶液质量稳定。
(2)配液
内容物可根据具体项目的要求进行配制,参照相关溶液、混悬液、半固体制剂的相关技术要求,对配液工艺进行控制。若原料有光、热、氧不稳定的情况,可考虑避光、冷却或充氮。配液过程因具体项目而异,故不在此处详细论述。
(3)制丸
压丸是软胶囊生产的核心工作,向料斗中加入配置好的药液,将胶液通过输胶管压送至软胶囊机,完成胶皮制备、内容物定量灌装、通过模具将胶皮与内容物压制成胶囊。其主要需要控制的工艺参数如下:
①胶皮厚度
若为仿制制剂,软胶囊壳的厚度建议与参比制剂的厚度保持一致,以确保崩解时间的一致。可用确定的处方铺不同厚度的湿胶皮,干燥后测量干胶皮的厚度,确定目标胶皮厚度范围。一般情况下重量在1g及以上的胶皮厚度控制在0.8~0.9mm,1g以下的胶皮厚度在0.7~0.8mm。胶皮过厚可能导致需要的喷体温度较高,否则不能有较好的缝合效果。胶皮过薄会影响软胶囊的抗压性,不利于存储及运输。此外,两片胶皮的厚度应尽量一致,否则会产生畸形丸。
②喷体温度
喷体温度根据胶皮状态进行调整,若胶皮水分过低或胶皮过厚,则喷体温度应适当提高。此外,若压丸转速过高,也需要提高喷体温度,以确保达到较好的缝合效果。通常喷体温度应控制在35℃~40℃,过低难以缝合,过高可能造成软胶囊缝合线扭曲,产生异型丸。
③压丸转速
压丸转速提高,除了影响喷体温度外,还可能影响胶皮厚度。较快的转速会使压丸过程中胶皮的过度拉伸,导致胶皮变薄,因此在调整压丸转速后应对胶皮厚度进行监测,确保胶皮厚度在目标范围内。
④环境温度
压丸过程环境温度也会对压丸效果造成影响,若环境温度过高,可能导致压制的胶丸冷却较慢,发生黏连;若环境温度过低,胶皮难以缝合,需适当提高喷体温度。
⑤其他
软胶囊机还有输胶管温度、胶盒温度、冷却鼓温度等。输胶管温度、胶盒温度一般为55~60℃,确保胶液能顺利流动,不会造成输胶管堵塞;冷却鼓一般控制在20℃以下,确保胶皮能够快速冷却成型。
此外,制丸过程中还应关注加入润滑油的种类及用量,并对润滑油制定相应的质量标准,并应有足够证据证明润滑油对软胶囊其他组分不会产生影响。常用的润滑油有药用级液体石蜡及中链甘油酸酯等。
(4)干燥
干燥工序一般分为两步,为定型干燥及静置干燥。定型干燥即将新鲜压制的软胶囊立即传送至干燥转笼中进行干燥,使水分降至25~30%,此水分下软胶囊形状基本定型。为提高生产效率,将定型干燥后的软胶囊转移至托盘中继续干燥。为清洗软胶囊表面的润滑油,定型干燥过程中可在干燥转笼中加入吸油布。
 
 
图2双层转笼干燥机(图源:北京鑫航成科技发展有限公司官网产品介绍)
 
一般软胶囊壳水分要控制在8~12%之间,水分过高成品囊壳会过软,且容易发霉;水分过低的话囊壳会发生脆裂,不利于存储运输。影响软胶囊干燥效果的因素主要有如下三点:
①环境温湿度
刘鸿雁等人的研究表明,干燥条件的变化对软胶囊的干燥速率影响如图3所示,干燥环境的温度声高,干燥前期软胶囊干燥较快,但在干燥后期,由于囊壳表面干燥硬化,影响了内部水分传导,干燥速率出现下降。而随着环境湿度的降低,干燥速率呈现加快的趋势。一般情况下环境湿度应控制在60%以下,否则胶丸极难干燥。
②干燥风速
提高干燥环境中的风速,可以提高水分传递速率,提高干燥效率。
③干燥时间
在严格控制环境温湿度的情况下,干燥软胶囊水分取决于干燥时间的长短。在工艺考察阶段可取不同干燥时间的胶囊测定囊壳水分,绘制干燥曲线,以确定干燥终点。
 
 
图 3不同温度(a)、风速(b)和湿度(c)下的软胶囊干燥速率vd曲线
 
(3)检丸
检丸工序是为了剔除干燥软胶囊中不合格品,如大小丸、瘪丸、气泡丸、异型丸等。一般检丸方式是将软胶囊置于灯检台上,人工挑拣。灯检台上软胶囊状态如图4所示。
 
 
图4灯检台上的软胶囊图片
 
在软胶囊制备过程中,我们需要对各工序的输出物料属性进行评价,以确保产出合格的产品。
化胶阶段,一般以胶液的外观、水分、粘度、冻力为考察指标。胶液外观应细腻光滑无明细气泡;水分应控制在40%-50%,水分过低,在压丸过程中会出现缝合困难,水分过高会导致胶皮难以成型;粘度和冻力为明胶质量的主要检测指标,若粘度过低则软胶囊壳易于皂化,在胶液保温过程中应监测这两个指标,防止胶液质量下降过多。
制丸阶段,主要关注指标为软胶囊外观、装量及缝合情况,外观关注胶囊表面是否有气泡,接缝是否平整;装量测定需将软胶囊剪开,擦去内容物后测定囊皮重量,也有制剂质量标准中建议使用乙醚对内容物进行清洗。装量为胶囊总重与囊皮重量的差值,样品取出后应立即测定,若等待时间较长,软胶囊水分蒸发后会影响装量测定结果的准确性;在无法立即测定的情况下,需将软胶囊保存在密闭容器中并放置于低温环境,防止水分挥发;缝合情况可用显微镜进行观察,测定方法为将新制的软胶囊进行横切,剪下中间的一圈胶皮,显微镜下观察胶皮的厚度和接缝处的厚度,显微镜镜像图像如图5所示,测量并计算接缝率,一般缝合率应不小于30%。
缝合率=接缝厚度/囊壳厚度*100%
 
 
图5 缝合效果显微观察图片
 
干燥阶段,需注意监测囊壳水分,测定方法是将软胶囊剪开,用吸油纸擦干囊壳中内容物,利用烘干法对囊壳水分进行测量,一般8~12h测定一次,直至水分到达目标范围。如果有经过验证可以稳定监测水分的方法,也可采用。
 
参考文献
[1]崔福德.《药剂学》[M]中国医药科技出版社.
[2]刘鸿雁.明胶软胶囊干燥特性的研究[J].化学工程2006,34(9):5-8.
[3]石绍福, 韩豪, 刘新,等. 软胶囊制备工艺研究现状[J].中国生化药物杂志, 2011, 32(1):3.
 

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来源:药事纵横