一般而言，新药开发所经历的几个必经阶段为：1）处方前研究；2）剂型选择，即根据药物的理化性质、临床治疗和应用的需要确定合适的剂型；3）处方研究，即根据API的理化性质、剂型特点，选择适宜的辅料；4）工艺研究：根据剂型特点，结合理化性质和稳定性情况展开不同工艺的研究，并初步以溶出度作为筛选标准；5）剂型、处方、工艺逐一确定后，就要开始考虑包材的选择，注意包材相容性的考察；6）最后的基本工作即质量研究和稳定性研究工作。

制剂的处方前研究是一个项目良好开端的重要前提，它为选择剂型、处方工艺和质量控制提供重要依据，是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础。处方前研究（preformulation studies）系指在确定剂型、处方等制剂学工作以前对药物性质进行一系列研究工作，研究对象：API；研究内容：API理化性质。具体的处方前研究内容包括：

药物的物理性质：熔点、溶解度、分配系数、解离常数、晶型等；

药物的化学性质：API化学结构、稳定性、与常用制剂辅料之间的原辅料相容性等

药物的生物学性质：剂量、药动学、药效与药动学参数之间的关系、胃肠道吸收情况等；

药物的加工性质：结晶性、可压性、流动性、粒径、密度、外形、引湿性等；

与制剂紧密相关的关键原料属性

（1）API的溶解性与BCS分类

BCS分类

影响药物吸收的三大因素之一的溶出速率更多的取决于制剂产品本身，而API的溶解性和渗透性则是限制溶出的重要因素之一。对于BCSⅠ类药物的吸收基本没有限速步骤，因此，一般将此类药物设计为在胃肠道中快速释放的类型，口服固体速释制剂，如胶囊、片剂等是此类药物的常见制剂形式；BCSⅡ类药物的限速步骤为溶出，因此提高药物的溶出速度是此类药物增加生物利用度的重要方面；BCSⅢ类药物在体内吸收的限速步骤是其在胃肠道中的渗透性，理论上可通过增加渗透性增强剂（如脂肪酸、胆盐、表面活性剂等）来加强此类药物的跨膜渗透，但是鉴于安全性和有效性因素考虑，临床上更多的是将其制备成速释制剂；BCSⅣ类药物分子的限速步骤是其低溶解性和低渗透性，导致其在体内吸收极易受体内生理学方面的影响，这类药物构建体内外相关性的可能性较低，它的开发与设计可参考BCSⅡ类药物，但出于安全性考虑，在渗透性提高方面还是要慎重思量。

(2)API 粉体学性质

API原料药的粉体学性质对片剂质量具有非常重要的影响，充分了解API的粉体学性质有助于我们更好的评价物料压片的压缩成型性的好坏，可以更好的指导片剂处方筛选、工艺改进等。API的粉体学评价内容包括：粒径及分布、密度、流动性、可压性、润湿性等。对于BCSⅡ或Ⅳ类难溶性药物而言，API的粒径通常对制剂的关键质量属性影响显著，原料前处理的目的：将大团快打碎，便于混合和制粒；可以减小API粒径，提高溶出度；可以掩味，提高药物的稳定性……那其实最终的目标是提高制剂工艺的可操作性，提高药物的稳定性和生物利用度。API原料粒径处理方式主要也有以下几种：a) 筛网过筛；b) 粉碎机粉碎；c) 气流粉碎；d) 球磨机粉碎。

a) 手工筛网过筛

该方式是最简单的手段，但仅可用于小试样品制备和不同粒度分布的难溶性药物的制备，不适合放大生产操作。主要用到的器具是不同目数的筛网。

b)  机械粉碎

机械粉碎，顾名思义就是借助外来机械力量，克服物料的内聚力，将大颗粒固体物料变为小颗粒甚至微粉粒的一种物料粉碎方式。粉碎过程中常用的外加力有：冲击力（impact)、压缩力（compression)、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）。一般研发实验室常用机械粉碎仪器有：小型万能粉碎机、Quadro 整粒机、锤式粉碎机等，当然，具体选择哪种粉碎设备还是要根据API原料量的多少，而粉碎效果要根据物料的性质而定，所以要根据实际情况合理设计和选择粉碎流程及粉碎机械方式。目前实验室常用的机械粉碎机类型有：Quadro 整粒机、锤式粉碎机、小型万能粉碎机。

1 ）Quadro 整粒机

用整粒机进行原料药粉碎，一般用圆孔型筛网，而整粒一般用方孔型筛网，所对应的就是方刀。通过控制切刀转速和筛网孔径的搭配来达到预期的粉碎效果。

2）锤式粉碎机

锤式粉碎机设备主要有三部分构成：高速旋转的轴上安装有数个锤头；机壳上装有衬板；下部装有筛网。工作原理：当物料加入粉碎机中，在锤头的冲击和剪切作用下以及被抛向衬板的撞击等作用下物料被粉碎，符合粒径要求的细粉通过筛网出料，而粗料则继续循环粉碎直至达到粒径要求。具体的粉碎力度主要取决于锤头的形状、大小、转速以及筛网的孔径来调节。但是需要注意一点的是：由于该粉碎机在粉碎过程中会产热，所以对于熔点较低的物料，粉碎过程中可能受热发粘堵塞筛网等情况。最好还是根据物料的性质选择合适的粉碎机。

b)  气流粉碎

气流粉碎是一种利用高速气流(300～500m/s)或过热蒸汽(300～400℃)的能量使颗粒互相产生冲击、碰撞和摩擦，从而导致颗粒粉碎的设备，典型结构有圆盘式气流粉碎机和跑道式气流粉碎机。主要调节的参数有：进料压力（提供负压，使得物料顺利进入粉碎机腔室内；粉碎压力（粉碎压力的大小可直接决定粒径分布），因此要根据物料的性质设置合适的参数范围。

具体要选择哪种粉碎方式，可以根据以下大概思路进行：采用不同粉碎方式：机械/气流粉碎，获得不同粒径分布的原料，然后将其制成制剂，与参比制剂进行溶出曲线对比，根据溶出结果确定粒径分布范围，确定API的粉碎方式及粉碎参数。

例如：将非布司他原料经不同处理方式处理得到四种不同粒径的粉末，粉末1 过80目筛；将粉末倒入粉碎机中分别粉碎10s和20s依次作为粉末2和粉末3；粉末4经气流粉碎机处理。四种粉末的粒径分布和溶出度测定结果显示:经机械粉碎机和气流粉碎所得的粒径均显著减小；且原料粉碎后制得得片剂，随着D90的减小，相似因子f2逐渐增大，经20s机械粉碎的粉末3和气流粉碎制得的粉末4所制备的片剂与原研参比制剂拟合度较高。为降低临床试验风险，获得与原研品生物等效的制剂，非布司他原料粒径应控制D90≤12μm。

2. 原辅料相容性

开发一个新的口服固体制剂项目，首当其冲要做的工作就是在详细调研了解API理化性质、初步确定剂型的基础之上，进行辅料的选择和原辅料相容性工作，这是处方前研究阶段最重要的一个考察环节。辅料相容性的研究主要是用于预测药物在最终剂型中可能潜在的不相容性，同时为申报注册法规文件所需的处方中辅料及其用量的选择提供合理依据。而所谓的不相容性，可以定义为药物与处方中一种或多种辅料发生不良相互作用，从而导致制剂在物理、化学、微生物学或治疗性质方面的改变。评价物理相容性主要以：制剂外观或颜色的变化、物理晶型的转变、机械性能的损失等为指标；化学相容性主要以：有关物质、降解产物、含量等为指标，以药物化学稳定性为核心；生物学稳定性主要以：有效性、毒性、过敏性等作为考察指标，以药物安全性评价为核心。进行该项研究，可以降低用药风险、、提前了解药物的降解机理、了解药物与辅料之间的相互作用，初步排查不相容的辅料。

一般而言辅料=非活性成分，是惰性的，但它也是具有功能基团的有机化合物，在制剂中可能发生化学反应，尤其是与API的活性基团发生发生反应。辅料影响药物稳定性的途径主要为：改变制剂中的水分、改变制剂中微环境的Ph值、直接与药物发生反应或者直接成为了杂质来源、或在药物降解中充当了催化剂等。

原辅料相容性试验设计：分别取适量的API和辅料，混合混匀过筛然后分装于西林瓶中。原辅料比例的选择：可参照阳性药处方，选择若干种辅料，若辅料用量较大的，例如填充剂等，可按API：辅料=1：5或10的比例混合；若API与辅料用量接近，例如崩解剂等，可按API：辅料=1：1比例混合，若用量较小，例如润滑剂硬脂酸镁，可按API：辅料=10或20：1的比例混合。另外，需要取单独的原料药、辅料、空白辅料分别做平行对照试验，置于同等试验条件，以更好判别是API本身变化还是受辅料的影响干扰。放样条件一般可设为高温、高湿、光照等。重点考察项目主要有外观形状、含量和有关物质等。

例如西洛他唑片处方筛选将API与辅料混合方式如下：用量较大的辅料按API：辅料=1：5混合；用量较小的辅料按API：辅料=20：1混合，分别置于强光（4500Lx±500Lx）、高温（60℃）、高湿（RH92.5±5%）条件下放置10d,有关物质检测结果表明混合辅料无吸收峰。API和各辅料之间无相关反应，样品中有关物质未发现明显变化，因此西洛他唑所使用的辅料具有良好的相容性。

参考文献

1.浅析BCS分类与制剂的联系

2.物料的不同粉碎方式和粉碎机理的研究

3.非布司他不同粒度分布对其片剂体外溶出的影响

4.口服固体制剂原辅料相容性研究进展

5.西洛他唑片处方筛选及质量研究