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嘉峪检测网 2019-06-03 23:41
随着药监部门监管力度，药品生产企业对GMP符合性越加重视，为了更好的查缺补漏，小编汇总了近几年国家局发布的药品检查缺陷汇总。通过缺陷汇总帮助企业更好的展开自查。
一、编造批生产记录和物料出入库台账等。
辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。
二、主要原料供应商审计不全。
该企业肝脏原料供应商为江苏省东台市四之海冷冻食品厂，建立有供应商档案，档案显示该企业对上述食品厂进行了现场审计，但实际只进行了书面审计。经对该食品厂进行延伸检查，发现其提供给该企业的乳猪肝脏并非全部由其屠宰所得，部分乳猪肝脏存在向周边企业收购的情况，无法有效保证乳猪肝脏原料的质量。
三、修改电子记录等。
该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象；电子实验数据也未进行备份。
一、实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。
该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。
二、编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录。
1.现场检查期间，给检查组提供编造的数据和材料。现场提供的促肝细胞生长素提取物溶液批生产记录（批号：140701、140901、141201、141202、150201）、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均为编造，实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。
2.经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批，但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯。
3.两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。
（1）编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。
（2）篡改紫外分光光度计（UV）的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于141202批。
三、肝脏采购自脏器收购联系人，企业与供应商和乳牛肝脏收购联系人均未签订购销质量协议，企业乳牛肝脏质量标准中仅有外观、色泽等感官指标，无法追溯来源并控制质量。
一、物料与产品方面
现场检查发现在一无标识的房间内存放大量物料无标识，无管理台账，无货位卡；物料未有序存放；合格品、不合格品无明显标识。
二、确认与验证方面
2014年1月8日进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，未对混合均匀性进行确认；2014年1月8日企业进行了普鲁卡因青霉素工艺验证，混合工序混合时间为80分钟，2015年10月9日批准的工艺规程中混合时间为30分钟，批生产记录中显示实际混合时间也是30分钟（如30115027703批普鲁卡因青霉素）。
三、产品质量回顾分析方面
《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素（批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm）不一致；普鲁卡因青霉素（批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm，与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm）不一致；另外，报告中显示"普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显，可能与提高投料量或工艺控制有关，应查找原因并采取措施"，但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。
四、文件管理方面
部分管理文件未受控：如合格供货商清单未纳入受控文件管理;检验记录发放未按照相关规程管理，无领用人签字，记录模版样纸管理无记录，未建立管理台帐;普鲁卡因青霉素红外对照图谱（复印件）未纳入受控文件；807车间结晶岗位控制室普鲁卡因青霉素标准流加曲线图无文件审核批准信息；12月16日现场检查时，807车间溶配岗位普鲁卡因青霉素（批号3011512741）生产指令显示为2015年12月16日签发，批准人未签字批准，接收人已签字接收，指令中起始物料数量栏空白；该批生产已进行到洗涤工序，已完成生产的工序QA人员取样记录栏空白。
一、在通过GMP认证的冻干粉针剂生产线（B+A级）上按C、D级洁净环境控制要求生产转移因子胶囊原粉。
该企业自2014年4月2日取得胶囊剂GMP证书后，因冻干粉针剂长期不生产，自行降低了冻干粉针剂生产线环境洁净度级别生产转移胶囊因子胶囊原粉，存在污染与交叉污染的风险。
二、冻干粉针剂生产线长期未进行培养基模拟灌装试验。
该企业冻干粉针剂生产线最后一次培养基模拟灌装试验时间为2014年1月13日，之后未按规定至少每半年进行一次培养基模拟灌装试验，无菌控制能力难以保证。
三、质量控制方面存在问题。
该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户，检验数据的安全性难以保证；批号为361503014的甘露醇未按质量标准对有关物质项进行检测。
一、在药品GMP证书到期后继续违法生产药品。
该企业合剂的《药品GMP证书》有效期至2015年6月9日，到期后在未通过认证的情况下继续违法生产了9个批次香榆胃舒合剂（批号150706、150711、150713、150804、150901、150902、150903、151104、151105）。
二、更改部分产品批号。
企业挑选未漏液的退货产品进行重新包装，将香榆胃舒合剂150901、150902、150903等三个批次退货产品更改为151104、151105等两个生产批号进行销售。
三、生产记录、检验记录和物料记录等涉嫌造假。
在穿心莲饮片“预处理工序记录”和“提取、浓缩工序生产记录”中，操作人员覃某的签名字样出现3种完全不同的笔迹，造假痕迹明显。
该企业不具备乳香、太子参、穿心莲三种药材全检条件，但企业检验报告书均显示进行了全检。乳香未购入做鉴别（2）所需的对照品，也不具备含量测定所需的气象色谱仪；太子参现场未见检验用对照品，也无对照品的购入、使用记录，其含量测定图谱存在一图多用的现象；穿心莲现场未见检验用对照品，也无对照品的发放记录，其含量测定图谱同样存在一图多用的现象。该企业化验室主任周某于2015年2月26日入职，但乳香20150210批次的《原药材检验报告书》的复核人为周某，签发日期为2015年2月13日，时间上明显不符。
四、涉嫌偷工减料。
该企业提供的财务发票显示，相关药材的购入量与药材入库量、生产投料量相差较大。如2014年至2015年生产大败毒胶囊按处方计算应投料乳香1313.8公斤、蜈蚣653.45公斤、全蝎192.1公斤，而企业实际购买乳香447公斤、蜈蚣388公斤、全蝎136.2公斤。
五、物料管理混乱。
该企业提取车间二层仓库存放野菊花、黄柏、芒硝、乳香、蒲公英、金银花、穿心莲等多种中药材，部分中药材包装袋已破损，地面上洒落大量的药材，所有物料均无相应的货位卡，物料标识上均没有产地、来源、进货日期、检验状态等信息。
该企业包材仓库内部分品种内包装和标签说明书账、卡、物数据严重不符。大败毒胶囊小盒（批号：20150803），实物数为10万盒，货位卡登记数为25.15万盒，包材明细账目数为6455盒；消炎止咳片小盒（批号：20110703）实物数为126000盒，货位卡登记数为60507盒，包材明细账目数为265盒。
一、涉嫌使用假劣药材或偷工减料。
现场抽取芦荟药材留样（批号151201）送石家庄市食品药品检验中心检验，薄层鉴别未检出芦荟苷。
现场抽取通窍耳聋丸三批留样产品（20130611、104141004、104150404）和两批在库成品（104150605、104150702），依据探索性研究方法检验，存在以下问题：
1.使用用薄层色谱法进行芦荟苷鉴别试验，结果显示20130611和104141004两批产品相应的荧光斑点极浅；
2.使用HPLC检测黄芩苷含量，结果显示104141004批含量为0.04mg/g，其他4批产品含量在2.5-4.2mg/g之间，然而按完整处方量折算黄芩苷含量应约为21.7mg/g。
3.使用HPLC检测龙胆苦苷含量，5批产品龙胆苦苷含量分别为0.07mg/g、0.04mg/g、0.17mg/g、0.77mg/g、0.17mg/g，然而探索性研究方法中的标准应不得少于0.42mg/g。
二、擅自改变中间产品的灭菌工艺。
1.在未研究和评估辐照灭菌对产品质量影响的情况下，2013年至2014年期间，企业将直接入药的中药药粉湿热灭菌变更为60GO-γ射线辐照灭菌，且无变更控制记录；
2.该企业与保定核力源辐照有限公司签订了辐照协议，质量条款无明确的辐照装载模式、时间、剂量等参数要求，也未建立完善的灭菌过程控制文件和灭菌记录；
3.该企业对龙胆粉末进行辐照灭菌，违反《中药辐照灭菌技术指导原则》（2015年第86号）的有关规定。
三、原药材检验记录不真实。
该企业2013年至2015年共购进黄芩原药材7批，调取该7批检验原始记录，发现其中两批黄芩原药材（Y-011-141201、Y-011-151101）的图谱与另外两批黄芩药材（20130413、Y-011-140401）图谱高度一致，涉嫌修改时间和套用图谱。
一、主要原料质量保证措施缺失，存在较高质量风险。
该企业采购和使用的小牛胸腺未规定生产用小牛种属、来源、具体年龄；未对牛的饲养环境进行考察，无法确定其饲养环境对牛的健康影响；未规定小牛胸腺的运输方式、采集后的保存期限；未规定对动物检疫证明的查验要求。
二、生产管理不到位，缺少必要的工艺控制。
胸腺肽药品的生产未按照多组分生化药品的技术要求开展病毒灭活/去除、热变的验证工作；未根据多组分生化药品的特性，研究设定不同工序的工艺时限。
三、质量管理不到位，缺少关键控制项目等。
胸腺肽溶液内控质量标准中没有细菌内毒素或热原等必要的安全性控制项目；未对胸腺肽产品的活性组分的含量、活性（活力）、活性组分的收率等进行方法学验证；偏差管理未得到有效落实，偏差台账无内容。
（一）擅自减少投料处方量，未按注册批准的处方生产穿王消炎胶囊。
2015年1月至2016年4月期间，该企业擅自减少处方投料量生产穿王消炎胶囊，仅按照注册批准和生产工艺规程中规定穿心莲和了哥王药材处方量的70%进行投料。
（二）穿王消炎胶囊生产相关穿心莲、了哥王中药前处理、提取等记录造假。
2015年1月至2016年4月期间，该企业擅自减少穿王消炎胶囊处方投料量后，对相关原始记录全部进行销毁处理，原企业生产负责人指挥生产、仓库保管等相关人员编制了一套按照工艺规程中处方量投料的领料记录、中药前处理记录、中药提取记录等记录，用于应对药品GMP检查。伪造的穿心莲、了哥王中药前处理、中药提取批生产记录、领料记录等将穿心莲、了哥王的投料量比实际投料量增加了30%左右，且未记录真实的提取生产操作。如批号150401的穿王消炎胶囊干膏生产实际使用穿心莲药材2690kg、了哥王药材1790kg，批记录上记录使用穿心莲药材3590kg、了哥王药材2592kg；批号151201的穿王消炎胶囊干膏生产实际使用穿心莲药材2690kg、了哥王药材1790kg，批记录上记录使用穿心莲药材3980kg、了哥王药材2154kg。
一、检验记录不真实
（1）涉嫌套用图谱和检验数据，如不同批次蔗糖（批号分别为：130709、150301、150801）红外光谱图谱一致；不同批次地巴唑原料（批号分别为131201、150401）检验数据完全一致；
（2）涉嫌编造检验数据，如批号为130308的地巴唑样品检验报告书有3个电子版，如130308.doc、130308甲1.doc、130308甲.doc），报告内容除成品数量不同外，其它数据完全一致；
（3）涉嫌编造记录，如《原、辅、包材货位卡》显示2013年-2016年公司购进地巴唑原料6批，2000kg，《取样记录》显示共购进7批，2500kg，批次、数量不一致；《取样记录》显示2014年1月27日从浙江新赛科药业有限公司购进的100kg地巴唑原料进行了取样，《原、辅、包材货位卡》、《原辅材料检验记录》中无相应购进、检验记录。
二、质量保证体系不能有效运行，存在较大缺陷
（1）质量管理部门组织架构不合理，质量负责人下设QA主管和QC主管，无化验室负责人；
（2）职责不清晰，验证工作未明确相关责任人；
（3）QA和QC人员职责交叉或缺失，检查期间部分QC人员不在岗；
（4）文件的批准、复制、分发、销毁未按规程进行管理，无复制、分发、替换或销毁记录，《原辅料供货商代号表》无文件编号、未经质量部门批准，生产部门提供了两个版本的《地巴唑片工艺规程》，其中旧版（STP-GY-016-R00）已失效，现行版（STP-GY-016-R01）未受控；
（5）2013年、2014年、2015年未按规定开展地巴唑片的质量回顾分析。
三、未进行地巴唑片工艺验证和计算机系统有效验证工作
（1）该公司未按照计算机化系统验证及确认与验证附录要求开展相关培训、文件制定及实施工作；
（2）该公司2015年前未按产品开展工艺验证，2015年GMP认证时片剂剂型选取维生素B1进行了工艺验证，未进行地巴唑片的工艺验证。
一、实验室数据可靠性存在问题
1、在岛津LC-10AT的实验日志中发现修改检验日期的痕迹：
①2015年10月11日后，出现2015年9月29日的地巴唑（批号：1309-3、1109-1、1209-8、1209-9、1209-10）稳定性考察有关物质项的检测记录；
②2015年12月17日后，出现2015年4月16日的食母生片精密度、耐用性等项的检测记录。
2、岛津LC-20AT存在图谱删除现象，且未说明原因，包括：
①地巴唑（批号：1406-1）有关物质检查项目下编号为15、16图谱被删除；
②以盐酸普罗帕酮为标记物的固体制剂生产设备清洁验证中，2015年6月16日的系统适用性试验有四张图谱被删除。
二、企业控制生产过程中污染和交叉污染的措施不足
例如：用于原辅料粉碎的收集布袋无明显标识，易造成不同品种之间的交叉污染；称量、粉碎、制粒、干燥、总混、压片等易产尘的房间未设置前室，且功能间内无有效捕尘措施；V型混合机的清洁规程（SC-SOP-0304-007）规定不具体，缺少可操作性；粉碎机、V型混合机、用于转移物料的上下料接口等清洁不彻底，均有白色粉末残留。
一、出租出借人工牛黄原料药生产资质。
该企业为承包人提供生产厂房和检验仪器，承包人负责原辅材料的采购、生产过程管理及成品销售等。企业按销售金额的2.5%-3%向承包人收取费用。
二、涉嫌外购人工牛黄贴牌进行销售。
人工牛黄原料药销售数量、生产数量、以及与原辅料的购进数量不相一致，如2015年1月以来，财务帐显示销售此日期后生产的人工牛黄原料药为45745kg，而相关生产批记录显示仅生产32154kg；按企业申报的处方投料，生产上述32154kg人工牛黄需要牛胆粉6854kg，胆酸1926kg，而企业检验台账显示仅采购牛胆粉3865kg，胆酸1079kg。企业人工牛黄原料药销售数量大于生产数量，显示该企业可能存在外购人工牛黄贴牌的行为。
三、该企业《人工牛黄工艺规程》（文件编号：TS-9YL00201-00）中，未明确所用原辅料的来源、前处理方法和保障原辅料质量的措施；未按照人工牛黄工艺规程制定岗位操作规程。
四、未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。
《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料要求胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前进行粉碎过100目筛操作，球磨时间为5小时，球磨结束过120目筛后混合。实际生产操作中，胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前未进行粉碎过100目筛操作。球磨时间为6小时，球磨后过100目筛，然后再混合。
五、未对部分主要物料供应商进行审计。
如牛胆粉、胆红素、胆酸、猪去氧胆酸、葡萄糖酸钙等主要原材料的部分供应商未进行审计。
六、人工牛黄原料药及其使用的物料均未建立入库台账、出库台账、验收记录，货位卡不保存，不能追溯人工牛黄原料药生产使用的物料的验收、入库、出库，以及物料供应商、生产商、批号、数量等信息。不能追溯人工牛黄原料药的入库、出库，以及批号、数量、销往单位等信息。
七、未建立人工牛黄原料药的发运记录，未留存药品销售凭证，不能从销售部门追查每批原料药人工牛黄的销售情况。
八、人工牛黄原料药批生产记录中未记录物料的批号或编号、生产企业或供应商，根据批生产记录不能追溯物料的来源和流向。
一、该企业对人工牛黄原料药物料供应商的审计存在重大缺陷。
该产品物料唯一供应商为商丘天祥生物科技有限公司，该供应商生产地址为河南省商丘市新建南路277号，系租用白云山东泰部分厂房。白云山东泰商丘药业有限公司质量部门曾对上述供应商生产质量情况进行审计，但审计内容仅包括企业名称、性质、地址、物料名称、法人代表、营业执照、税务登记证、机构代码证和质量保证协议，未根据人工牛黄产品质量的属性对供应商生产设施及环境、质量管理等进行评估，对人工牛黄上游产业链供应商审计和管理要求严重不足。经延伸检查，该供应商生产设施简陋、环境脏差，不能提供生产记录、检验记录等。
二、对人工牛黄成品及原辅料检验所用的紫外-可见分光光度计工作站进行核查，发现其工作站的系统时间有反复修改的痕迹。
三、对该企业人工牛黄的批生产记录和批检验记录进行抽查，发现个别批次存在总混工序生产时间和成品检验时间相矛盾，如20160314批总混的生产时间为2016年3月15号9:00～9:15，检验时间为2016年3月15号8:27～8:34；20160308批总混的生产时间为2016年3月9号9:00～9:15，检验时间为2016年3月9号8:33。
（一）实验室数据可靠性问题。
1．双光束紫外分光光度计（TU-1901，ZJ08B-45）工作站无权限设置，可修改电脑系统时间，无审计追踪功能，使用日志无备份、无历史记录。
2．编造、修改批检验记录。色甘酸钠滴眼液中间体同一批次产品出现多个检验记录（“16010401”和“16010401改”）；批次（16010405）检验记录查无实际生产记录；多个批次（15070401、15070402、15070403）检验记录的创建时间间隔极短，检验时间有重叠。
3．涉嫌实验数据造假。硝酸毛果芸香碱滴眼液（10ml:0.1g，批号13110401）中间产品含量测定项目中，对照品1-1、2-1和2-2图谱的7个色谱峰保留时间、理论板数完全一致。
（二）生产管理问题。
1．涉嫌批生产记录造假。2016年1月30日、1月31日、2月1日液体一车间D生产线共生产诺氟沙星滴眼液1批、酞丁胺滴眼液2批、色甘酸钠滴眼液5批，其中多个批次的生产工序时间重叠，批生产记录中相关设备与使用台账不符，原辅料配料/核料单与库房领料单不符，岗位人员签名与人员考勤记录不符。
2．涉嫌验证数据造假。液体一车间D生产线培养基无菌模拟灌装试验与个别产品批生产记录时间重叠，如培养基无菌模拟灌装试验再验证报告（VR-PV004-03和VR-PV004-04）中，灌装机A级层流尘埃粒子在线监测时间分别与珍珠明目滴眼液（批号15040407）和硫酸新霉素滴眼液（批号15100401）的灌装时间重叠。
（三）质量控制与质量保证问题。
1．涉嫌擅自改变生产工艺。2013年11月24日生产的硝酸毛果芸香碱滴眼液（10ml：0.1g，批号13110401）未按现行生产工艺规程规定的批量（3万支、5万支）生产，实际生产批量为9万支；企业滴眼剂生产由非无菌工艺变更为无菌工艺，内包材聚丙烯瓶的灭菌方式由环氧乙烷灭菌改为Co60辐照灭菌，未纳入变更管理；2013年12月1日起处方中的磷酸盐缓冲剂变更为氢氧化钠、EDTA-2Na，目前尚未提出补充申请。
2．质量受权人和质量管理人员不能正确履行岗位职责。检查品种工艺规程（TS-PM1025-00，执行时间2013年12月1日—2015年11月26日）中，成品质量标准未设置有关物质检查项目，不符合《中华人民共和国药典》（2010年版）第二增补本要求；2014年以来生产的检查品种未进行持续稳定性考察；未按计划于2014年7月下旬实施不合格批次产品召回工作。
（一）实验室数据可靠性问题。
1．擅自修改工作站系统时间。高效液相色谱仪（型号：LC-2030，仪器编号：H269）工作站系统日志显示，该企业曾于2016年4月22日将系统时间调整为2015年10月21日，之后再次调整回2016年4月22日。高效液相色谱仪（型号：LC-2030，仪器编号：H269）操作软件数据显示，命名为LG201509的文件内容为2015年11月的内容，创建时间为2015年10月28日。
2．实验数据记录造假。该企业氯霉素滴眼液（批号：150401）6个月的稳定性试验为检验员于11月6日调整计算机时间到2015年10月29至10月31日后补测。
（二）原始记录数据丢失无法溯源。
1．氯霉素原料药（批号：0091404003）检验原始记录丢失。该批原料药检验报告日期为2014年7月22日，检验日期为2014年7月21日。相关检验用仪器高效液相色谱仪（型号：Ultimate3000，仪器编号：H255）和天平无2014年7月份的仪器使用记录；气相色谱仪（型号：GC-2014C，仪器编号：H260）中无相应数据，无仪器使用记录。
2．气相色谱仪（仪器编号：H260）2014年工作站内的数据丢失，且未备份。
（三）计算机化分析仪器未执行授权管理。
高效液相色谱仪（仪器编号：H255、H269）、气相色谱仪（仪器编号：H260）、原子吸收分光光度计（仪器编号：H246）的工作站操作员的界面均可以改动工作站时间。
（一）擅自改变生产工艺，编造批生产记录。
该企业阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等滴眼剂产品注册申报的生产工艺为非无菌生产工艺，最终产品须经流通蒸汽消毒灭菌。由于该企业滴眼剂包装材料不能使用流通蒸汽消毒，企业擅自将生产工艺变更为无菌生产工艺，不进行最终灭菌，也未按法律法规要求提出补充申请。为掩盖变更生产工艺的问题，企业编造阿昔洛韦滴眼液、利巴韦林滴眼液等批生产记录生产流程卡和灭菌岗位记录的灭菌数量、灭菌开始时间、升温时间、灭菌时间、降温时间、灭菌结束时间、操作人、复核人等数据。
（二）质量受权人、质量管理关键岗位相关人员不能充分履行岗位职责。
质量受权人未从事过滴眼剂、无菌产品的生产和质量管理，不具备相应的专业知识。质量控制（QC）负责人不能独立履行质量管理职责，未执行利福平溶液片内控质量标准，未进行环氧乙烷残留量分析方法验证。无菌检查实验室管理混乱，需阴凉储存的培养基储存在不具备阴凉储存条件的器具清洗和灭菌间，对照菌种的传代菌种与工作菌种混用。
（三）滴眼剂无菌操作及质量控制不严。
1．该企业滴眼剂瓶的密封件采取瓶嘴与瓶盖旋盖方式密封，未进行微生物浸入试验，未验证包装容器完整性。
2．该企业滴眼剂瓶进行环氧乙烷灭菌时，采用三层聚酯塑料袋密封包装，未验证包装形式及材料对环氧乙烷气体灭菌效果的影响。
3．灭菌后的滴眼剂瓶的外包装未经消毒处理，直接经物流通道进入B+A区域。
4．C级洁净区无悬浮粒子和微生物日常动态监测数据，未在关键操作完成后对表面和操作人员进行表面微生物监测。
5．药液除菌过滤系统除菌过滤器采用离线方式灭菌后安装，未采取单向流保护措施，未对循环除菌过滤时的最大过滤容量进行验证确认。
6．滴眼剂灌封设备采用压缩空气对灭菌后的滴眼剂瓶进行吹扫、灌装，该企业未制定压缩空气质量标准。
一、擅自外购脑干渣和水解物投料生产脑肽胶囊。
该企业脑肽胶囊申报注册所用猪脑提取物的生产工艺为猪脑加水匀浆，搅拌下用盐酸调节pH值，加入胃蛋白酶，保温，上清液干燥备用。
经调查，该企业擅自从泸州瑞兴生物工程有限公司购入脑干渣代替猪脑提取物投料生产，该脑干渣是猪脑经提取单唾液酸四己糖神经节苷脂钠之后的残渣，共购买1500kg脑干渣，其中200kg猪脑干渣粉碎后得细粉145.2kg，已用于脑肽胶囊成品的生产；1030kg猪脑干渣生产出猪脑提取物328.9kg，存放于注射液不合格品库；剩余的270kg猪脑干渣，也存放于注射液不合格品库。另从安徽科宝生物工程有限公司购入猪脑水解物675kg，该水解物的提取工艺为猪脑干经无水乙醇提取胆固醇后，干燥、粉碎，粉碎后也直接投料用于脑肽胶囊的生产。
二、编造物料台账、批记录和货位卡等。
企业财务软件系统显示2016年从未购入猪脑。而企业编造的物料台账显示2016年分6次购入猪脑17吨；出库29吨,并编造6批成品及半成品批记录，剩余2批次无法提供任何记录。冷冻库物料货位卡显示，企业2016年6月13日发给前处理及提取车间2700kg猪脑，按照猪脑提取工艺时间，该批猪脑提取工作应正在进行中，但该车间现场实际处于停产状态，其设施设备状态至少一周之内没有组织过生产，车间现场也未发现任何物料。
一、在小容量注射剂最终灭菌生产线生产非最终灭菌产品。
（一）2014年该企业申请GMP认证的三、四车间均为非激素类小容量注射剂（最终灭菌产品）生产车间，申请认证的生产品种为利巴韦林注射液等F0值大于8的最终灭菌产品，并不包括胞磷胆碱钠注射液。其四车间按最终灭菌小容量注射剂车间设计，洗瓶在D级区，配制、过滤在C级区，灌封区域采用C+A级的洁净级别控制。
（二）该企业胞磷胆碱钠注射液为流通蒸汽100℃灭菌15min的产品，属于非最终灭菌小容量注射剂。2014年至今该企业在小容量注射剂四车间生产该产品16批，目前除41606182批库存6900支，其余批号已全部销售。
（三）该企业在人员培训、厂房设计、环境监测、无菌保证等方面均未按非最终灭菌产品的要求进行管理。
二、未按实际生产批量进行胞磷胆碱钠注射液工艺验证，实际生产操作与工艺规程存在不一致。
（一）胞磷胆碱钠注射液工艺规程显示该品种有30万ml、50万ml、80万ml、100万ml、130万ml、140万ml、150万ml、160万ml等8个批量，企业只进行了130万ml、137万ml批量各一批的工艺验证（验证编号：V-T-04-C18）。实际生产的110万ml和158万ml批量未进行工艺验证，且该两个批量不在工艺规程中。
（二）抽查批量158万ml批号为41503031的批生产记录，搅拌方式与工艺规程不一致。
三、存在修改系统时间、删除数据等数据可靠性问题。
（一）该企业2台岛津（SPD-10AVP）高效液相色谱仪工作站实验日志中出现修改实验时间的现象。
1、克林霉素注射液（批号：41603051）对照品图谱“160305-对1.org”的文件创建时间为2016年5月19日，修改时间为2016年3月5日。
2、法莫替丁注射液中间产品（批号:41602021-1、41602021-2）图谱文件创建时间为2017年2月2日，不符合实际情况。
（二）高效液相色谱仪（SPD-10AVP型，设备编号：4-01单机）的工作站实验日志显示2016年1月30日至31日有利巴韦林注射液中间产品（批号不详）10针样品的进样操作，但计算机中无相关图谱文件，未记录删除该数据的原因。
（三）红外分光光度计WQF-510型1台、岛津高效液相色谱仪SPD-20A型1台、SPD-10AVP型2台工作站无密码管理及权限设置功能。
四、验证存在不足，具体如下：
（一）规格为2ml:250mg和1ml:100mg的利巴韦林注射液同时在三、四两个车间生产，但规格为2ml:250mg的利巴韦林注射液未在四车间进行工艺验证，规格为1ml:100mg的利巴韦林注射液未在三车间进行工艺验证。
（二）共线生产的清洁验证，未按最难清洗、活性毒性最大、剂型最小的原则在全部生产品种中选择代表品种。残留量的检测方法学验证中，未做最低检测限验证。未开展培养基模拟灌装后的清洁验证。
（三）未对位于杜甫巷厂区的两台高效液相色谱仪进行计算机化系统验证。
一、肌氨肽苷注射液未按批准的处方或工艺进行生产。
（一）该品种2008年处方工艺核查、2011年再注册时申报工艺为兔肌肉和兔心肌1:1投料，且该产品质量标准件中（标准号WS1-XG-028-2000）叙述为：“本品是由健康家兔肌肉和心肌提取的灭菌水溶液”。企业现行生产工艺规程及认证以来批生产记录（批号：20160301、20160401、20160501）显示企业以兔心肌投料，未使用兔肌肉。
（二）该企业2008年10月进行的病毒灭活效果实验报告显示肌氨肽苷注射液半成品使用5000道尔顿超滤，而现行工艺病毒灭活使用8000道尔顿超滤。现行病毒灭活工艺未进行验证。
二、未按规定对个别原料、纯化水进行检验，相关记录不真实。
（一）纯化水检验记录不真实。该企业2016年7月22日对纯化水三个使用点取样检测，实际微生物检验应在7月27日完成，但7月26日企业即提供了合格的检验报告（报告单编号：BY002-1607072、BY002-1607073、BY002-1607074）。7月26日检查现场发现该企业纯化水微生物生化培养箱（编号PYX07021）的温度为19.2℃，未达到规定的30-35℃。
（二）未按批进行取样检测。盐酸赖氨酸原料货位卡标识201411231批，实际存放201411231（48.9kg)、201506041(50kg)两批原料，企业不能提供201506041批检验报告。
（三）检验员不熟悉红外鉴别操作和结果判定。如在盐酸赖氨酸（批号201411231）红外项目检验过程中，检查员用溴化钾代替规定的氯化钾压片（标准图谱为氯化钾压片），样品图谱与对照图谱（光谱号1035图）在主要特征峰处（40000px-1~30000px-1波数范围内）差别较大，但检验报告结论仍判定为红外检测合格。
三、肌氨肽苷提取液、小牛血提取液、肝水解提取液等动物组织加工处理的最后一道工序（超滤）设置在小容量注射剂C级区，企业文件中未明确防止交叉污染的措施。
四、企业对小容量注射剂车间成品用灭菌柜的人员权限和系统时间设定不合理。
（一）操作员与维护员为同一人。
（二）该灭菌柜操作系统时间长期为2090年1月1日，与电脑主机时间长期不一致，操作员在每批生产前，均使用维护员的身份登陆更改操作系统时间。
（一）批生产记录不真实。
企业部分批次万应胶囊批生产记录中使用的万应药粉批次，与其生产车间办公电脑中保存的药粉入库使用情况文件不一致。如：151103批万应胶囊（0.3g）批生产记录显示所使用的药粉批号为140226和140227，但在生产车间办公电脑文件显示此批万应胶囊使用的是150901批万应药粉；151105批万应胶囊（0.3g）批生产记录显示所使用的药粉批号为140228和150302，但在上述电脑文件中显示此批万应胶囊使用的是150901批万应药粉；151106批万应胶囊（0.3g）批生产记录显示所使用的药粉批号为150302和150901，但在上述电脑文件显示此批万应胶囊使用的是150302批万应药粉。
（二）实验室数据不真实。
一是企业QC精密仪器室高效液相色谱仪电脑（编号：2-146）中，发现一个文件夹中有批号为“140225、140227、140228”的万应胶囊高效液相色谱图，与该公司此三批万应胶囊成品检验记录中的高效液相色谱图不一致。
二是企业QC精密仪器室高效液相色谱仪电脑（编号：2-146）中，其日志浏览器中的多项原始数据未能找到相应的图谱文件。如：2015年9月18日的日志中，150802批产品有8个数据采集信息，存放在“D:液相万应成品2015年150802新建文件夹（2）)”路径中，但在相应的存储路径“D:液相万应成品2015年150802”中并未发现有“新建文件夹（2）”及其图谱，且150802批产品也只有4个检测图谱。2015年9月25日的日志中，150803批产品有9个样品的数据采集信息，存放在“D:液相万应成品2015年150803复查”路径中，但在相应的存储路径“D:液相万应成品2015年150803”中并未发现有“复查”文件夹及其图谱，且150803批产品也只有4个检测图谱。
三是在企业口服固体制剂二车间办公电脑和笔记本中，记录有该企业万应胶囊（批号：160703）检出大肠杆菌，但该企业没有提供相应的调查报告，该批次的微生物限度检查记录和检验报告均没有体现出该批次产品大肠杆菌检出的相关信息。
（三）涉嫌在万应胶囊药粉中非法添加盐酸小檗碱。
企业规定万应胶囊中间产品——万应药粉含量测定以盐酸小檗碱计，不得少于1.20%。在其生产车间办公电脑“万应药粉.xls”文件中，显示有多项数据与实际生产记录和质量控制不符。如：
一是表格中有多批次万应药粉的批次对换和复测情况，以“老药粉登记”为例，表格中标有130312、130313、130314、130315分别换130521、130522、130523、130525；混粉后批号130315含量复测为1.27%。
二是在标有“范某某新打4批药粉批号”的表格备注项下，成品批号131202、131203、131204项下填有“含量调为1.3加840g整粒后看含量鉴别总混”“含量调为1.3加970g整粒后看含量鉴别后总混”“含量调为1.3加744g整粒后看含量鉴别后总混”等内容，而含量项下数据分别为0.91%、0.87%、0.97%。
三是自130301批万应药粉开始，大多数批次“药粉含量”项下填有“**%”数据，药粉含量后填有“加**g”数据。根据【加入量g/混合药粉总量g+混粉测得含量%】公式计算，所得数值基本在1.30%左右。
（四）物料管理混乱。
一是该企业与四川杨天生物制药股份有限公司位于同一厂区，在厂区7号厂房二层两家企业均设有仓库。现场检查发现批号为160902的万应胶囊（0.15g/粒）715件（待验状态）和批号为160803万应胶囊（0.15g/粒）358件分别存放在四川杨天生物制药股份有限公司库房内。
二是企业存放于冷库内的6桶牛胆汁（每桶约40—50kg），没有入库单、物料台账、货位卡、随货通行单等，外包装无任何标识，无法溯源。
三是万应胶囊处方中使用的香墨，系从安徽省绩溪县上庄老胡开文墨厂购进，该墨厂无《药品生产许可证》和GMP证书。
四是企业供应商质量档案不完整，体外培育牛黄系从国药控股湖北有限公司购进，武汉健民大鹏药业有限公司生产，但未对国药控股湖北有限公司进行审计；牛胆汁系与个人签订的质量保证协议，所附的动物检疫合格证明均为菜市场或牛市上销售的牛肉证明，无法溯源和确保牛胆汁的质量。
五是改版前的万应胶囊说明书和包装盒随意存放在配电房，没有任何账目，且未按照不合格物料进行管理；企业对存放在第10栋厂房内的废弃包材、不合格中间品及标识为待销毁的万应胶囊无任何管理措施。
一、涉嫌篡改、编造检验原始记录。
1、2015年、2016年生产的6批沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901）进行橙皮苷的含量测定，在检验记录中发现存在修改进样时间现象。
2、企业制定的沉香药材补充检验方法是采用理化鉴别和薄层色谱鉴别对松香酸进行检查并用HPLC法进行确证，其检验记录及检验报告均有理化鉴别的检验记录和检验结果，但企业实际上仅进行了薄层色谱鉴别，未进行理化鉴别。
二、现场对留样样品沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160901）、留样药材沉香（批号：150101、150301、160101）进行检验，批号150301、150501、150901、160101沉香化气丸均检出松香酸，涉嫌非法添加松香酸类物质。
三、库房保管员删除成品库电脑中2015年、2016年成品出入库数据，现场无法提供成品入库出库纸质或电子数据。
1、该公司2016年3月开始使用KingBox计算机管理系统，现场无法打开，试图恢复未成功，事后企业负责人解释是因部分数据存在不一致的问题，库房保管员删除了仓库相关电子数据和KingBox计算机管理系统。
2、经查成品库电脑，在电脑的回收站中发现文件名为“成品库”的文件夹，现场恢复该文件夹，文件夹中包含“2015年度成品库数据”、“2016年度成品库数据”、“成品库相关表格数据”等三个文件夹。经核对发现6批沉香化气丸（批号：150301、150501、150901、160101、160301、160901）入库数与批生产记录的成品产量数不一致，入库数均大于批生产记录的成品数，6批批生产记录的成品数分别为79600瓶、80000瓶、80800瓶、82000瓶、86800瓶、80000瓶，而成品库入库记录数量分别为83000瓶、98800瓶、94800瓶、83600瓶、87200瓶、89200瓶。
四、原药材库“库存商品明细表”显示，2015年、2016年仅采购3批沉香药材，批次、数量、供货单位与财务的发票、药材仓库库存表或药材材料出入汇总表中批次、数量、供货单位不一致。
五、未按照中国药典标准、内控标准要求，对陈皮、麦芽药材的黄曲霉毒素进行检验。
一、质量负责人和质量授权人不稳定，2016年已发生两次变更，不能有效履行质量管理和质量否决、产品放行的责任。新入职的QC负责人在培训和履职方面需要进一步完善。
二、厂房设施和设备管理和维护不符合要求。
三、物料管理混乱，原辅料、包装材料无法溯源，药渣处理未制定相应的管理规程；生产和检验使用的空白记录不受控。
四、药材前处理、提取和制剂的批生产记录不真实，存在造假的行为。
五、质量控制部门未按质量标准对纯化水、原辅料和成品进行检验，编造检验记录。
一、企业未能及时、有效的召回存在安全隐患的产品
2015年9月该企业自检发现三个批次（批号：140901、140902、140903）产品第12个月长期稳定性试验有关物质不合格，企业启动OOS进行调查，但直到2016年3月检测到第18个月的有关物质不合格后，才启动主动召回。
二、企业未能对购进胞磷胆碱钠原料的质量进行有效控制
（一）该企业胞磷胆碱钠原料药的残留溶剂委托湖北省医药工业研究院检验，受托方于2015年2月27日签发批号为3A22140614原料药的检验报告，而该企业于2015年2月24日放行了该批原料药，在2015年2月26日将该批原料药用于150202批胞磷胆碱钠注射液生产。
（二）胞磷胆碱钠（批号：3A22160312）红外鉴别光谱图在1400-500cm-1波数范围与对照图谱有明显差异，企业未进行OOS调查。
三、未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析
企业未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析。胞磷胆碱钠注射液的质量档案内容不全，仅收集了该产品的注册批件、补充申请批件、再注册信息和2015版药典相关标准，未收集生产情况、质量情况、物料及供应商变化和药品不良反应等信息。
四、工艺验证存在问题
该企业于2015年11月对胞磷胆碱钠注射液生产批量放大及工艺时限延长等变更开展了两批（批号：151101、151102）工艺验证工作，验证批次不足，验证参数覆盖不全。
（一）《胞磷胆碱钠注射液工艺验证报告》，对生产批量由10万支增至15万支进行验证，未对产品在水浴灭菌器中的装载数量及装载方式进行确认。
（二）《胞磷胆碱钠注射液工艺时限验证报告》，仅对存放0、8、10、12小时的产品进行无菌检测，未对有关物质等质量指标进行考察。
五、该品种的质量控制检验存在问题
（一）胞磷胆碱钠注射液质量标准【含量测定】项下要求进样量为10μl，实际操作进样量为20μl，企业未启动偏差调查，而是将原始检验记录中高效液相色谱图的进样量手工修改为10μl，且企业审核过程没有发现该问题。
（二）胞磷胆碱钠（批号：3A22160312）含量测定的原始检验记录中，高效液相色谱图无进样时间、操作人等信息。
（三）胞磷胆碱钠注射液（批号：151101）采用高效液相色谱法进行含量测定、有关物质考察，未按《中国药典》要求进行系统适用性试验。
（四）质量控制部采用进口胞磷胆碱钠标准物质（CAS：33818-15-4，批号：3-JTN-61-1）作为药品检验对照品，用于原料胞磷胆碱钠（批号：3A22160312）及胞磷胆碱钠注射液（批号：150201）12个月持续稳定性考察。未将该进口标准物质与法定对照品进行比对、标化即投入使用。
一、该公司2015年底之前珍黄胶囊生产所用黄芩浸膏粉的生产操作不符合法定工艺要求。
《中药成方制剂第八册》WS3-B-1575-93及《中国药典》（2010年版一部）珍黄丸/珍黄胶囊项下所附的“黄芩浸膏粉”制法中规定：黄芩药材分两次煎煮后，合并煎液，滤过，滤液加入明矾溶液进一步处理。但该公司2015年底之前珍黄胶囊工艺规程及实际操作对黄芩的煎煮液未采取有效过滤措施，即加入明矾溶液处理
二、该公司物料管理混乱。
1.黄芩浸膏粉生产用明矾来源及去向不明确。2015年1月份和11月份黄芩浸膏粉生产使用的明矾无仓库出入库记录，企业也不能提供采购票据。生产车间提供的中转站净药材台账显示，2015年剩余明矾23.9公斤，2016年10月份使用了9公斤，而现场实物只有6.4公斤，账物不相符。生产车间提供的2015年明矾台账中记录的明矾物料代码（F011006）与物料管理文件规定的（F01027）不一致，该代码实际为明胶的物料代码。
2.该公司2015年1月8日购进黄芩3000公斤，送货清单标示单位为安徽德昌药业饮片有限公司，但企业提供的增值税发票分别由安徽德昌药业饮片有限公司和亳州市宏伟药业有限责任公司各开具600公斤和2400公斤，送货清单及增值税发票中均未标注物料批号，相互之间缺乏关联性和可追溯性。
3.企业财务票据显示，2015年11月11日购进了2040公斤黄芩，企业不能提供相应的带有品名、规格、批号等信息的供应商送货清单。
4.该公司中药材库中存放有173公斤黄芩药材，设置了货位卡，但包装袋上无表明物料名称、批号、数量、产地及采收时间等信息的标签。
5.存放净药材的阴凉库相对湿度高达90%，未采取除湿措施。库内存放的2袋三七粉无标签，包装袋为普通蛇皮袋，有漏粉现象。
三、批生产记录的不真实。
批号为151101、151102、151103的黄芩浸膏粉提取、沉淀、过滤和干燥工序生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致。如：11月11日生产批号为151101黄芩浸膏粉时，批生产记录中操作人员的签字显示操作人员李华当天下午4点上班，到第二天（11月12日）早上2:45一直在班，而企业考勤表上显示该人员于11月11日上午7:52进厂、11:30出厂，下午13:45进厂、19:30分出厂。
（一）涉嫌外购中药饮片贴牌销售。
抽取企业2016年生产的21个批次煅制饮片的批生产记录、销售记录、原药材及成品出入库台帐统计，发现销售的数量超出批生产及入库的数量：煅牡蛎（批号：1607505151）：药材入库1150Kg、批生产记录383 Kg、入库量400 Kg、销售1547 Kg、无库存；煅磁石（批号：1604041151）：药材入库200Kg、批生产记录196 Kg、入库量200 Kg、销售332 Kg、库存1 Kg；煅龙骨（批号：1610614151）：药材入库600Kg、批生产记录199 Kg、入库量200 Kg、销售267 Kg、库存44 Kg；煅龙齿（批号：1604616151）：药材入库100Kg、批生产记录94 Kg、入库量200 Kg、销售7 Kg、无库存；煅石膏（批号：1604620151）：药材入库100Kg、批生产记录96 Kg、入库量200 Kg、销售75 Kg、无库存；煅赭石（批号：1608025151）：药材入库600Kg、批生产记录194Kg、入库量400 Kg、销售186 Kg、无库存；煅珍珠母（批号：1604328151）：药材入库100Kg、批生产记录196Kg、入库量200 Kg、销售78 Kg、无库存。
（二）现场检查期间发现该公司员工（尹倩）正在补填写煅磁石（批号：1604041151）《炮炙锅次记录》、质量受权人已签字盖章的《成品放行单》（NO:16-04-009）；现场有质量受权人已签字盖章的空白《成品放行单》（文件编码：JL01—018）、生产负责人已签字的空白《批包装指令》（文件编码：JL01—003）、空白《批生产记录》（文件编码：JL01—028）等。
（三）数据可靠性存在真实性问题：
1．白芍（批号YL24411607-1、检验单号YL2441-B048）【含量测定】对照品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日10:57:00,打印时间为9:49:45；对照品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日11:25:49,打印时间为9:50:48。样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日11:59:47,打印时间为9:51:46；样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日12:51:44,打印时间为9:52:13；
2．炒白芍（批号1607244151、检验单号CP2441-B049）【含量测定】样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日13:27:39，样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日14:01:07,该批批生产记录中炮炙岗位生产记录显示，“操作起止时间：7月14日15:20—17：30”；筛选岗位生产记录显示，操作生产时间自7月14日17:00开始，18:00结束；包装岗位生产记录显示，操作时间为7月14日17：30开始，18：40结束。询问宋占杰（质量受权人）说，一般情况下，成品检验从包装间抽取样品；
3．煅磁石含量测定需使用重铬酸钾滴定液（0.01667mol/L）滴定：批号：1604041151（检验单号：CP0411-B009，检验时间：2016.4.5）检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01667mol/L；批号：1505041151（检验单号：CP0411-B088，检验时间：2016.5.17）检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01625mol/L，未提供上述两份滴定液的配制记录；
4．石决明（批号：YL62711608-1，检验单号：YL6271-B138、）、石决明（批号:1608627191,检验单号：CP6271-B138）、花蕊石（批号：YL48911608-1、检验单号：YL4891-B126）的含量测定需使用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定，检验原始记录显示该滴定液浓度为0.05036mol/L，未提供该浓度滴定液的配制标定记录；
5．煅炉（型号：WDL-15，设备编号：SS-09）的《主要设备运行记录》上记录的信息与实际生产情况不相符：
（1）2016年4月7日，运行记录上为煅龙齿（批号：1604605151），生产批记录显示为煅龙齿（批号：1604616151）；
（2）运行记录上无煅赭石（批号：1608025151）、煅硼砂（批号：1609061151）、煅龙骨（批号：1610614151）、煅牡蛎（批号：1611505151）等4批产品的相关信息；
（3）部分煅制产品运行记录与批生产记录上详细生产时间不一致，如煅瓦楞子（批号：1604707151）运行记录时间为2016年4月8日11:50-13:10，批生产记录上时间为11:50-15:55；煅阳起石（批号：1608537151）运行记录时间为2016年8月29日10:00-14:00，批生产记录上时间为11:20-17:10。
一、关于猴头菌菌种使用和管理问题。
1.2016年1月以前，企业生产的猴头菌丝体使用的菌种为企业自传菌种，该菌种来自霸王药业，旺龙药业接收后未进行菌种鉴定和确认。
新版药典颁布后，企业为了应对相应的新的标准，于2015年7月20日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（中国科学院微生物研究所）购买回3支猴头菌原始菌种（菌种编号：5.0028，5.0581，5.0823），清单上猴头菌的属名、种名与中国药典一致，之后进行了复苏、扩增、实验性培养及正式生产，但其菌种的复苏、扩增、储存均无可追溯记录。
2.企业批生产记录中涉及菌种来源的均记录为中科1号（5.0028），但目前在生产中使用的菌种无可追溯编号，无法溯源至原始菌种——中科1号（5.0028）。
二、猴头健胃灵胶囊生产所使用的猴头菌丝体培养未纳入企业的质量保证体系。
1.该公司猴头菌丝体培养车间因不在药品GMP认证范围内，故未纳入企业的质量保证体系，致使该车间现场管理混乱，没有完善的文件管理系统，操作记录不具有可追溯性，菌种培育、选种、菌丝体培育由操作人员凭经验把控。
2.批检验记录显示，2014年生产三批菌丝体（20140801、20140901、20140902）。但猴头菌车间菌丝体的生产技术人员称：2013年下半年起至2015年，该车间一直没有安排菌丝体生产，且企业不能提供出上述三批菌丝体的批生产记录。
在企业留样室发现有20140903、20141001两批菌丝体留样，但未见其检验记录和生产记录，也未见其投入生产后的相关制剂批的生产记录。
3.2016年10月1日前，该公司用于菌丝体鉴别的工作用对照药材，为本企业菌丝体车间培养的，未按规定进行标化。2016年10月企业由中检院购买了100支猴头菌丝体对照药材，目前共使用8支，其中2支用于产品检验，该对照药材溶液无配制记录，无批号或编号，无有效期，也未按规定存放，其它6支用途不详，且无流向和使用记录。
三、其他。
山西省局于2016年11月15--17日对该公司进行了飞行检查，该检查组现场调取猴头菌丝体（批号20160701）留样及对应成品猴头健胃灵胶囊（批号20161001）留样，现场监督企业进行酸性羧甲基纤维素酶活力检测，结果猴头菌丝体酶活力不符合规定（2015版药典规定为“不低于150U/g”，现场测定结果为：56.7U/g，企业批检验报告结果为：163U/g）；猴头健胃灵胶囊酶活力符合规定（2015版药典规定为“不低于6U/粒”，现场测定结果为：10U/粒，企业批检验报告结果为：8U/粒）。
一、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。
1.2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒20140602批含量不合格，企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走，现场未能提供。
2.头孢克洛颗粒（0.25g，批号：20150501）持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%，低于质量标准（90.0%-110.0%），企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定，分别为91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患，决定实施召回。
二、物料来源和质量控制存在风险。
1.企业头孢克洛质量标准及检验操作规程中对有关物质项的规定求为“任何单个杂质峰的峰面积之和不得过1.8%”，不符合《中国药典》（2015年版）头孢克洛有关物质项规定的“单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%，各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2.0%”。
2.关键原料药进厂检验把关不严，供应商审计工作存在较大偏差。
（1）YL-44-1607006批头孢克洛一次进货10桶,未按企业《原辅料取样标准操作规程》规定取样，应取4桶，实际仅取1桶。
（2）关键原料药头孢克洛仅对经销商进行现场审计，未按GMP要求对生产商Lupin Limited进行审计。在头孢克洛颗粒部分批次产品市场抽检发现不合格，且本次检查明确提出存在此缺陷的情况下，整改措施仍未计划对头孢克洛供应商进行现场审计。
三、部分生产设备使用后清洁不彻底，现场发现有药粉残留，存在污染和交叉污染风险。如器具间存放间的物料转运软管、压力罐等。
四、2016年7月，头孢克洛颗粒（0.125g规格）的投料损耗增投值从1%变为3%，投料量由101%调整至103%，未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。
一、在未通过GMP认证的车间组织生产胶剂和糖浆剂相关品种，胶剂品种已上市销售，且更改、套用生产批号。
1、企业于2016年7月开始，对西区老车间内进行改建，并将内包及外包设备迁至西区新建车间，企业自述2016年9月10日起西区车间全面停产，目前新建车间及改造后的老车间均未通过GMP认证。
现场检查时发现企业新改建的胶剂前处理、提取车间、煮胶、冻胶等工序正在进行生产，涉及的产品批号有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101。在新建车间二楼一杂物间内发现的一份“进厂原辅料总账”的记录纸上显示，公司在2016年10月后仍在进行胶剂生产。
2、现场对部分生产人员进行询问，均承认除工艺验证批次产品外，公司在新建车间还生产了浓维磷糖浆24批、阿胶32批、鹿角胶21批、龟甲胶13批，上述批次产品均未能提供批生产记录和批检验记录。公司高效液相检验人员承认除对工艺验证的3批阿胶、3批鹿角胶和3批龟甲胶进行过检验外，对其他66批次胶剂产品未进行检验（浓维磷糖浆不需进行高效液相检验），胶剂成品取样记录中也没有相关批次产品的取样记录。公司化验员自述对浓维磷糖浆进行了检验，但是没有做记录。
3、公司将上述66个批次未经检验的胶剂产品套用以前所生产产品的批号销售出厂，具体套用批号为阿胶：1501031、1604261、1605151；鹿角胶：1605071、1605091、1605291、1606211；龟甲胶：1602161、1603061、1605011。经对部分生产人员进行询问，均承认此66批次胶剂产品套用生产批号的行为，所选择的批号为车间自主决定，采用以前所生产的产品批号，为逃避检查，批生产记录、包材领用记录及成品入库记录均没有填写。
在新车间生产的24批次浓维磷糖浆暂未销售；套用批号的66批次胶剂产品已部分销售出厂，部分存放于公司冻胶间、凝胶间、晾胶间及暂存间。因公司未填写批生产记录及入库台账，无法准确核对套用批次产品重量及销售去向，经对公司销售人员询问，公司确认约有45000公斤左右的套用批号胶剂产品销售出厂。
4、在二楼胶剂车间包材间发现有少量回收的阿胶、龟甲胶、鹿角胶等产品，其中一盒批号为1409061的回收鹿角胶包装上还附有售价798元的零售标签，经对胶剂车间包装人员询问，确认将1批阿胶、2批龟甲胶、4批鹿角胶共计7批退货产品进行回收，在新车间重新进行包装，并更改药品批号。
二、为应对监督检查，企业设立三套账目。
1、现场检查调取企业中药材分类台账过程中，在其档案室发现了两本《中药材分类台账西区》（2016年1月至6月），分别用铅笔标注飞行检查与GMP，经询问库管人员，其承认企业为规避检查设立了三套账目，为与其三套批生产记录相对应，仓储部门建立了相应的三套账目。随后，从其办公地提供了第三本《中药材分类台账西区》（2016年1月至6月），无任何标注。
2、在存放上述分类账的档案柜中发现了两本《批生产指令西区》，指令时间分别为2016年1月至6月、2016年3月至6月。
（1）两本指令中存在同批号的产品投料量不一致的情况。如：龟甲胶（批号:1603061）,龟甲投料一本记录为1500kg，另一本为1000kg；阿胶（批号：1604251），驴皮投料一本为3000kg，另一本为2000kg。
（2）两本指令中的其中一本指令批数多于另外一本，如：《批生产指令西区》（2016年3月至6月）中的阿胶（批号：1603251）、鹿角胶（批号:1603291、1604231）、龟甲胶（批号：1603311、1604031、1604171），在另一本《批生产指令西区》（2016年1月至6月）中均无相关记录。生产和仓库相关人员均承认为与不同的记录内容相对应，生产部下达了不同的批生产指令。
企业负责人最终承认该企业存在三套帐的情况，其中一套为真实账，一套为抽检不合格预减轻处罚而设立（低收率），一套为市场反馈价格偏低而设立（高收率）。企业未能提供相应的三套批生产记录与批检验记录。经与生产仓库人员核实，均确认企业建立了三套记录用于规避检查。
三、关于违法添加问题。
1、现场检查时在企业生产部办公室发现一本空白纸上手写的近几年“三胶”产品的生产批次、产量、及进、出中间站的日期统计数，并在生产部办公室内一台电脑上的U盘调取到该企业内部用于统计投料量与生产量的2016年三胶生产记录，该记录详细记录了2015年12月18日至2016年12月2日期间生产三胶（阿胶、鹿角胶、龟甲胶）的投料添加情况，其中出现多个物料代号，如:驴皮A、B、C、D、P；鹿角A、B、C；回火胶、糖胶、老胶等。该记录反映出企业在生产鹿角胶与龟甲胶时添加了大量的（50-80%）的驴皮D胶。如龟甲胶（批号：1601061）原料为驴皮D+驴皮P，投料量3509.4kg，添加龟甲210kg、回火灰分不合格胶（批号：1512081）580.6kg；鹿角胶（批号：1605061）原料为驴皮D（白边），投料量2987.6kg，添加鹿角C（批号：1603291）225kg。
针对记录中的物料代号与添加问题，检查组对其生产负责人进行了询问，其承认在鹿角胶与龟甲胶的生产过程中进行了不同程度的添加，以达到提高收率降低成本、产品符合法定标准而又能规避检查的目的。其中驴皮A为质量好的驴皮；驴皮B为质量一般的驴皮；驴皮C为质量较差的驴皮；驴皮D，2015年前为杂皮（以牛皮为主的多种动物皮），2015年采用驴皮，2016年为骆驼皮；驴皮P为用于调配的多种动物皮，有骆驼皮、驴皮和鹿皮；潮皮为吸水后较潮湿的皮；鹿A为鹿角；鹿B为鹿角与头部连接处的骨化物；鹿C为鹿皮；回火胶为成型不好或其他原因不合格的胶；配比胶为骆驼皮或鹿皮熬制后的胶；胶末为放置后沉淀于下层的胶；杂碎皮为牛皮、驴皮等小块的皮料；大块阿胶为块型较大的阿胶，用于添加使用；炒白边为鹿角胶上层白色的泡沫。
2、该企业称其违法添加行为是由于龟甲胶、鹿角胶不易凝结成型。2014年之前，在龟甲胶、鹿角胶中添加黄明胶（牛皮胶）作为助凝剂；2014年之后，因阿胶中增加牛皮源监督检测项目，为避免添加黄明胶对阿胶的影响，则改为添加阿胶，添加量在30-50%左右不等，其后在龟甲胶、鹿角胶监督检验标准实施之后，添加量调整至5%；2016年3月之后改为添加骆驼皮胶（驴皮D），添加量约为50-80%，其中添加量在50%左右的定义为高配，市场售价较高，其余均为低配，同时还存在以鹿皮（鹿C）替代鹿角投料情况。
企业为了不留证据，在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录，经询问相关人员，证实主要添加物驴皮D为骆驼皮。验收经相关人员称重确认数量后入库，不填写请验单，不记录物料台帐，供应部经理填写付款申请书，由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用记录，一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产，亦不填写相应的生产记录。
四、涉嫌编造、篡改批生产记录。
2017年1月10日上午9时,检查组进入湖北康源药业进行飞行检查,在该公司一楼会议室,发现公司相关人员正在按照制定好的修改内容对2016年3月的浓维磷糖浆（批号1603206）与2015年11月的龟甲胶（批号1512051）等批生产纪录进行修改，在龟甲胶（批号1512051）批生产记录封面有“报告单上请验日期应是1月24日”标注字样；现场另发现在多页空白纸上手写的自2014年以来所要修改的批生产记录的人员分工、品种、批号、修改的内容等。
五、其它问题。
1、用于胶剂含量测定的赛默飞U3000高效液相色谱仪计算机修改过系统时间，涉及批次为2016年9月16日检测的鹿角胶1606151及阿胶1604251，2016年10月13日检测的龟甲胶1605011及阿胶1604271，主要原因系在自检过程中发现鹿角胶1606151及阿胶1604251两批产品已经发货，但含量测定图谱不全，后通过修改系统时间方式进行补充。
2、中药材鹿角、龟甲未按规定留样，批号1501191、1501201、1501211产品未留样；阿胶（批号1403081）稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符；2014年“三胶”产品稳定性考察均未做24个月考察；持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障，检查时未运行。
一、涉嫌未按规定制法生产清热解毒片
根据检查组现场抽取企业留样用清热解毒片进行显微鉴别的结果，结合该企业生产负责人、质量负责人及相关生产、质量管理部门负责人现场陈述情况，确定该企业存在为使清热解毒片成品栀子苷含量符合质量标准，在清热解毒片半成品中擅自添加栀子粉的行为。《中国药典》2015版清热解毒片制法中规定栀子应与其他物料煎煮、浸提、浓缩成浸膏后，粉碎制粒。
二、涉嫌编造物料台账
1.物料来源、使用情况无法追溯。
该企业上述添加栀子粉行为未见相关记录，作为损耗也无记录。栀子粉用原料从领料、粉碎、投料全过程无记录。
2.同一批号清热解毒片中间产品（清热解毒片细粉，批号XF16092401、清热解毒浸膏，批号TQ16100101/TQ16100102），存在两份物料台账，且送料人、送料量、送料日期、领料人等相关内容不一致。
三、其他。
记录管理混乱，质量受权人、生产部经理办公室均存放2015年、2016年清热解毒片批生产记录，缺失成品放行单；生产管理混乱，已拆卸的废弃生产设备堆放在前处理车间、炮制车间过道内；废弃物料未按规定及时清理，防风通圣丸、氨咖黄敏胶囊、小活络片废弃物存放于仓库边；炮制车间地面积水、墙面发霉，炒药机操作间缺少有效防止蚊虫进入的设施。
一、擅自改变炎可宁片生产工艺，编造批生产记录：
未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，存在编造提取记录的行为。该企业多批次炎可宁片中药前处理和提取等生产记录存在不真实、造假行为。企业现场承认在20150601、20150901、20150903批炎可宁片中直接使用黄柏原粉投料。
二、质量控制实验室管理混乱，存在编造检验记录行为：
1.实验室存在编造检验记录的行为。
（1）未按照购进时间和质量标准要求对药材黄柏进行检验，编造检验记录。如：实际购买黄柏饮片，但检验记录性状项目记录为黄柏药材。
（2）2015年9月14日入库单记录有黄柏、黄连、黄芩、当归、川芎等原料入库，但实验室未能完整提供上述五种药材的请验单、检验报告、检验记录、液相色谱仪原始数据。
（3）部分检验报告单（包括：20150801批黄芩、20150709批大黄、2050503批板蓝根、20150430批黄连）上标注2015年请验并检验，而实验室办公电脑中发现上述批次原料的检验报告单均为2017年1月10日生成并打印。
（4）黄柏（20150124批）药材检验含量测定项所用盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱均未见配制记录，未见相关十万分之一天平的称量记录。
2.分析仪器管理混乱，部分仪器缺少使用记录。企业未执行计算机化系统附录相关要求，仪器工作站均未设置权限，未分级管理，数据未定期异地备份和存档，存在新数据覆盖旧数据的现象，不能溯源。
3.企业部分药材的重金属、农残、蒸发光含量测定等项目仅见委托检验合同，未能提供委托项目的检验报告书。
4.企业未按照规定进行留样。如：20150301批和20150501批炎可宁片、2016年之前的原料（黄柏、黄芩等）均未留样。
三、生产管理混乱
1.提取车间D级区槽混室混合设备显示2017年1月10日已清场，但现场检查时，设备内部有明显的药液残留，设备盖内表面有大量药粉，并已发霉长毛。
2.炎可宁片未见工艺验证资料，企业自实施新版GMP以来，未开展工艺验证。
3.前处理提取生产用水提药液接收储罐仅1个，药液转移醇沉和收膏接收器仅2个不锈钢密闭桶，与中药提取生产规模不匹配。
四、物料管理混乱，存在编造记录的行为
1.财务票据中购买黄柏数量、购进时间、购进单位等信息与仓库保管员分类台帐记录、检验数量及使用数量不一致。该企业未建立物料领发管理台帐,涉嫌编造黄柏发出、结存记录。
2.药材库中多品种多批次待验药材或饮片未取样，但货位卡上已记录取样数量和时间。如2016年12月27日从安徽省亳州市药材总公司中药公司购入的黄柏、黄芩、黄连等未取样，但保管员已在货位卡上填写“已取样”，取样人罗艳。黄连、制草乌、黄柏、黄芩等有取样记录，但无取样痕迹。
3.在库中药材部分包装上未见产地，饮片未见规格、批号等信息，无取样标识。
4.物料供应商资质审核不严，安国市欣博中药饮片有限公司和安国弘发中药饮片有限公司2家供应商资质档案中质量保证协议书已过期。
五、企业负责人、质量负责人、生产负责人等不能有效履行药品生产管理、质量管理的职责。质量负责人（兼质量受权人）未能有效履行产品的放行职责，未能行使质量否决权。
一、涉嫌未按《中国药典》规定的制法生产清热解毒片。
现场抽取该公司2014年至2017年1月生产的全部七批清热解毒片留样进行显微鉴别，其中四个批次（批号：150124、150547、151007、160459）检出明显的栀子显微特征，该公司现场承认上述批次中添加了栀子粉，并于检查期间（1月11日）启动召回。
二、物料管理混乱，部分物料发放记录缺失，相关生产活动无法溯源。
1.“物料库卡”显示石膏、金银花、知母（进厂编号分别为14-001、14-001、14-004）于2014年12月17日用于150125批清热解毒片生产，但企业声称未生产过该批产品，无该批清热解毒片的批生产记录及留样。
2.141033、150124、150547批清热解毒片生产用栀子及160459批生产用玄参无物料发放记录。
3.141033、150124批清热解毒片批生产记录中未记录生产用的12味中药饮片或中药材进厂物料编码及批号。
4.2014年至2017年1月生产的全部7批清热解毒片提取工序均无设备使用记录。
三、现场检查时发现中药提取车间正进行816054批归脾丸提取操作：
1.未按处方规定使用大枣（去核），使用未经去核的大枣进行投料，投料现场存有进厂编号为16-005的未去核大枣。
2.龙眼肉领用209.6公斤，记录显示投料后剩余82.76公斤，但现场实际剩余100公斤，与投料要求不符。
1．企业购进的中药材菟丝子，未按照《中国药典》规定的质量标准进行检验并记录，对购进的菟丝子等原料药材也未按规定留样。
2．批检验记录不真实。中药饮片菟丝子的取样、检验过程无记录，提供的批检验记录为产品在市场上被抽检后补充完成。
3．批生产记录不真实，涉嫌直接购进中药饮片进行分装后销售。中药饮片菟丝子生产加工无批生产记录，提供的批生产记录为后续补充完成。
一、人血白蛋白注册数据真实性问题。
检查发现，企业用于申报生产的9个批次的人血白蛋白长期稳定性考察3个月、6个月、加速试验6个月大部分铝离子实际检测结果高于药典规定的不得高于200µg/L的标准，与注册申报数据不符。
二、上市后持续稳定性数据可靠性问题。
检查人血白蛋白上市后持续稳定性考察数据发现：铝离子检测数据与报告数据不一致，实际检测数据不符合标准，企业存在修改样品名、删除检测记录重新检测等问题，比如20130503批，实际检测结果为408µg/L，报告为143µg/L。激肽释放酶原激活剂（PKA）含量实际值与记录值不一致，实际值不符合药典规定（≦35IU/ml）。
一、企业物料管理混乱。
1.现场检查发现，企业中药材、中药饮片、原辅料等仓库管理帐、记录等有纸质和电子表格二种，其电子台帐中的中药材和饮片的发放记录与实际购进、检验、生产等数量不一致，部分物料存在“两本账”的情况。如：相同批号、规格、供应商、检验单号、厂内编号的“茯苓”2017年有两本台账，其中一本记录上年结转2059.2kg，2017年用于香砂养胃丸、六味地黄丸生产；另一本记录上年结转979.2kg，2017年用于香砂养胃丸生产。
2.企业购进的中药材验收不严，仓库药材包装上的合格证上有加盖购进企业的“销售专用章”、“出库专用章”、“质检专用章”等多种情况，药材来源存疑。
3.饮片现有仓库库房面积55平方米，与目前的中药制剂生产规模不相适应。
二、生产管理随意，岗位和设备SOP均不在现场，批生产记录存在不真实、不执行工艺规程的行为。
1.企业中药材前处理一天内生产4-13个不同品种批次，现有中药材净选、切制、炒制设施设备与企业生产加工中药材的批数量不相适应。
2.查看企业2015年财务凭证显示，《4月份（入库产品成本）表》中记录，2015年4月份生产“藿香正气丸”492件；《河南省康华药业股份有限公司生产投料表》记录2015年4月份，提取车间无大腹皮、生姜、大枣的提取记录。
3.中药饮片的前处理生产操作未按照《藿香正气丸工艺规程》组织生产。如：“广藿香”工艺规程规定净选工序为先抖下叶，茎（洗、润、切、干燥）后再和叶混合；《饮片及提取车间炮制生产记录》中记录“广藿香”净选除去杂质后，叶和茎一起进行洗、润、切、干燥。
三、文件管理不符合要求。
1.生产用各类记录、表格不受控，随手易得，现场检查发现企业多个不同岗位均有与生产有关的空白记录和表格，“受控文件”图章已发现3个，不同部门人员分别在使用。
2.部分物料检验报告书（加盖准予放行图章）和批生产指令、被仓库保管员当成随意使用。
3.多个生产记录和表格、质量控制记录、生产核算等在多个工作人员的办公电脑中均有模版，可随时打印使用、修改、废弃。
4.企业2015年3月1日批准生效的《藿香正气丸（水丸）中间产品质量标准》（STP-GT-BP-035）(01版本)已被《藿香正气丸（水丸）中间产品质量标准》（STP-GT-BP-035）(02版本)替代，但01版本未见加盖“废弃”印章，企业也不能提供收回旧版本的记录；其（01、02版本）中仅有生姜、大枣煎煮液的相关标准规定，缺少大腹皮的内容。
一、企业在物料管理、质量控制和质量保证等环节不能有效执行药品GMP规范要求，质量管理负责人（兼质量受权人）对进厂物料的审核放行未能有效履行放行的职责。
二、前处理生产加工用切药机不能满足藿香正气丸处方中药材加工处理炮制规范要求。企业制定的炮制规范要求桔梗应切片或丝，但企业的切药机仅能切段。中药前处理、提取各岗位均未见SOP和设备使用日志。
三、物料管理混乱，具体表现为：
1.购进的中药饮片按照相关规定进行收货、保管、发料；
2.清洗后的鲜生姜装袋堆放在饮片库中，部分已开始腐烂；
3.前处理工序粉碎后药粉、D级区中间站待粉碎提取物、干燥待打光丸剂、打光待包装丸剂等多品种多药桶均无标识，易混淆；
4.提取浓缩后的药液用于多锅次制丸时，未明确每锅次用量，也未见计量使用；
5.制剂生产过程中在粉碎、制丸、干燥、浓缩后药液等工序产生的尾料未见去处。
四、藿香正气丸总混用EYH-6000型二维运动混合机最大装载确认用2个品种3批药粉（2批木香顺气丸和1批藿香正气丸）进行确认，不合理。2014年进行的藿香正气丸工艺验证确定的总混物料平衡接受标准为99%-101%，不合理。
五、部分藿香正气丸中药材前处理批生产记录和制剂批生产记录不真实。
1.藿香正气丸中桔梗直接购进桔梗饮片，但前处理批生产记录显示为药材，并经净选、清洗、切制、干燥等处理后入库。
2.白术加工炮制要求先切成厚片或破碎，经干燥后麸炒，但在饮片库中入库存放合格的白术（炒）实际为完整的麸炒白术。
3.藿香正气丸批生产记录（批号：160202、160403）大腹皮显示为水煎煮，实际生产中存在混入部分大腹皮原生粉的情况。
六、QC实验室未对检验用对照品进行严格管理。
现场发现检验“甘草”药材【有机氯农药残留量】项目所用的“农药残留分析用溶液标准样品（批号：1306，定值日期：2013年6月）”说明书中规定保质期为一年，但企业于2016年10月18日检验“甘草（Y111-1610-01）”仍使用该标准品。
一、取样、检验记录不完善，检验报告不真实。
1.在乳香（原料批号：1183-161101）原药材检验报告书中，检验项目有性状、鉴别1、鉴别2、检查（杂志、二氧化硫残留量）、含量测定。现场检查确认，该公司没有做鉴别2所需的对照品α-蒎烯，气相色谱仪未配备聚乙烯二醇（PEG-20M）毛细管柱，没有该项目的检测能力，但出具了全检报告。该批原料共计500kg，已经全部进行炮制成醋乳香，销售完。
2.2017年3月10日上午抽查了化验室1号高效液相色谱仪计算机系统显示时间为2017年4月10日。计算机系统使用日志中日期时间有修改，化验室负责人解释为因部分图谱丢失，为了保证重新打印的图谱与当时监测报告的打印时间一致，对电脑时间进行了修改。
3.查看甘草（原料批号：1107-161101、1107-161201、1107-170201）原药材检验报告书存在检验记录不规范的行为，对照品的发放记录、配制记录，甘草检验的原始记录及含量测定的图谱上都没有对照品甘草苷、甘草酸铵的批号，图谱没有检验人及复核人的签字确认。
4.取样记录不完善，原料材取样记录截止时间到2017年1月21日，其他原药材的取样未进行登记。成品取样记录截止时间到2017年2月23日，其他成品中药饮片的取样未进行登记。
二、存在编造批生产记录的嫌疑。
现场检查中发现，该公司3、4人聚集在质量部三楼现场编写批生产记录，见到检查员后全部散开，桌面上散落未写完的批生产记录，待检查组表明态度之后，企业开始提供大量尚未装订的批生产记录，如：甘草：批号161201，柏子仁：批号161201，马齿苋：批号：161201，制何首乌：批号：161201，盐泽泻：批号：161201，金樱子肉：批号：161201，地骨皮：批号：161201等。但上述批次记录都没有批生产指令，“成品放行审核单”及“成品放行证”质量授权人均没有签字，但上述产品均已放行销售。
西红花产品留样记录显示2016年10月以来企业共生产了3批西红花（161101、161201、170201），但企业无法提供3批产品的批生产记录。
三、物料管理混乱。
1.原药材仓库现存的部分中药材，如茯苓（批号：1113-170301）13580kg，在原药材购进总账未见到。
2.中药饮片成品库中所有的饮片未建立物料库卡，保管员仅仅销售后建立了成品出入库分类账。
3.原药材购进分类账、原药材购进总账均没有登记产地，导致中药材、饮片产地无法溯源。如西红花（批号：161101、161201）出库单显示产地为“山东”，而成品包装标签标注的产地为“西藏”。山赤芍（批号：161201）检验报告书标注产地为“内蒙古”，但净选岗位生产记录标注产地为“山西”。益母草、板蓝根、茯苓等药材包装上均没有任何标识，工人仅凭经验在物料卡上随意写上产地。
四、生产现场管理不规范。
1.丹参（170201）的批生产记录中，生产指令为2017年2月17日下达，批量为1000公斤，而领料单显示本批生产实际领取丹参200公斤，净选岗位的生产记录显示药材领用量为180共计，前后生产量混乱。
2.酒女贞子（20161001）批生产记录辅料黄酒用量前后不一致，生产指令200公斤，蒸煮岗位用量150公斤，缺少黄酒领料单，实际工艺参数未填写。
3.企业现场无法提供转盘式切药机、煅药机、炒药机等主要生产设备的使用日志。
一、存在记录造假和删除修改数据等数据可靠性问题。
（1）现场检查发现企业正在编造批量为48万袋的复方板蓝根颗粒（15g）工艺验证方案及报告。
（2）擅自修改计算机系统时间。两台HPLC工作站（编号102001、102002）所用计算机系统日志反映计算机系统时间日期有反复改动现象，如2016年11月25日将系统时间调整为2016年11月5日，再调整为2016年10月6日，再变回2016年12月9日；该计算机系统内的板蓝根（物料编码YL038，批号160301）HPLC电子图谱中有一针样品的修改时间为“2016年1月20日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间（2016年3月28日）不一致。大青叶（物料编码YL 039，批号160301）HPLC电子图谱中有一针对照品的修改时间为“2016年3月28日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间（2016年1月20日）不一致。
（3）存在删除图谱现象，且未记录原因。恢复该计算机系统回收站已清空的数据发现，有三张名称分别为“对01（20160930 17:16:22）.hw;样01（20160930 17:36:42）.hw;样02（20160930 17:56:00）.hw”的图谱创建时间分别为2016年9月30日的17:16:38、17:55:57、18:13:54,这些时间点介于三七伤药片成品（批号:160912、160913）相关检验图谱创建时间、修改时间之间；红外分光光度计（型号FTIR-650，编号133001）的计算机系统回收站有乙醇160502（食用）、乙醇160702（食用）等7个批次的图谱，与保存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致。
二、企业复方板蓝根颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋，提取设备变更前使用一个提取罐，目前使用四个提取罐生产，未进行变更控制，且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。现场检查时固体制剂车间复方板蓝根颗粒制粒（批号161203）批生产指令为：计划批量30.6万袋，与工艺规程规定的批量48万袋不符，未进行相关的变更管理。
三、企业生产负责人不能有效履行职责。
（1）生产部经理张某涛为企业备案生产负责人于2016年7月底离职，企业未按要求进行变更备案。2016年8月9日企业免去张某涛职务，任命张某为生产部副经理，暂代生产部经理职责，但记录显示张某实际于2016年8月1日已行使该职责进行生产管理工作。
（2）企业生产计划依据销售计划制定，但无明确的生产排产计划，批生产指令管理不规范，如160801批复方板蓝根颗粒浸膏批生产指令填写人为提取车间主任，160801批复方板蓝根颗粒制粒批生产指令填写及审核人为生产部同一人。
四、物料管理不规范。
（1）防虫防鼠害措施不当，中药材常温库二山楂外包装可见有老鼠粪便。
（2）中药材常温库面积偏小，与生产规模不适应，如不能满足最大批量大青叶（批号161003，批量72000kg）的存放。无通风设施。
（3）企业将不同生产商（双江南华糖业有限公司和云南云县甘化有限公司）不同包装的蔗糖（白砂糖），作为同一批次入库（货位卡批号161102）。
（4）原药材大青叶（批号161003，批量72000kg）货位卡显示：11月24日结存数为0kg，但现场发现存有6件（约40kg/件）约240kg，该中药材货签未填写件数、批号和产地。
（5）企业冷藏库内复方板蓝根颗粒浸膏存放情况：货位卡显示批号161131，2016年11月29日提取车间入库17桶，822kg，但有16桶物料标签显示批号为161132，1桶物料标签显示批号为161131；同时另一货位卡显示批号161132，2016年11月29日提取车间入库17桶，822kg，桶的物料标签显示批号为161132，个别标签未标识批号。
五、清场不彻底，不能有效防止污染和交叉污染
前处理提取车间投料口和提取罐、渗漉罐的软连接（棉布）上布满灰尘。收膏间（D级洁净区）内的球形浓缩器（设备编号313001）状态标识显示已清洁，打开下料阀后有棕色液体流出。干燥一内热风循环烘箱（设备编号405002）状态标识显示已清洁，打开后显示两个托盘内存放不明中药材，其他不锈钢托盘表面有粉末。高效万能截断机（编号402001）清洁不彻底，履带上有粉末，切刀粘有药材。
一、擅自改变炎可宁片生产工艺及处方、投料量
1.未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，而是直接使用黄柏粉投料。
（1）2015年生产的炎可宁片均使用“黄连-黄柏-大黄混合药粉”投料。
（2）检查现场抽取9批的炎可宁片（2014年至2016年生产批次）进行显微鉴别，在2014年及2015年生产批次中均检出黄柏显微特征。2.2016年生产的全部10批炎可宁片中，前7批单独提取黄柏浸膏并干燥，未按法定制法与黄连、大黄细粉和黄芩、板蓝根浸膏混匀后干燥。
2.擅自添加国家标准处方中未包含的淀粉和糊精。
（1）2015年生产的全部12批炎可宁片（批号：150401、150402、150403、150601、150602、150603、151001、151002、151003、151201、151202、151203）中均添加不应有的淀粉（85kg/批）和糊精（170kg/批）。
（2）2016年生产的全部10批炎可宁片（批号：160501、160502、160503、160504、160901、1161001、1161002、1161201、1161202、1161203）中，前7批中添加了不应有的淀粉（85kg/批）和糊精（170kg/批），后3批添加了不应有的玉米淀粉(共计178kg）。
3.黄柏未按处方量投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投黄柏413.8g。根据该企业批量，每批炎可宁片应投黄柏745kg。检查发现该企业多个批次炎可宁片减少了黄柏投料量。
（1）2015年生产的全部炎可宁片共使用黄柏6336kg,相当于每批投入黄柏528kg。
（2）2016年生产的前7批炎可宁片减少黄柏投料量，其中前5批黄柏投料量约487kg/批，剩余2批黄柏投料量约682kg/批。
4.大黄、黄连细粉未按处方投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投大黄细粉82.8g、黄连细粉20.7g。根据该企业批量，每批炎可宁片应投大黄细粉149kg、黄连细粉37.26kg。
（1）2015年生产的全部炎可宁片中大黄细粉、黄连细粉投料量分别为53kg/批、14kg/批。
（2）2016年生产的全部10批炎可宁片中，前7批大黄药粉投料量为77.7kg/批，黄连药粉投料量为37.3kg/批，剩余3批将理论产量为360万片制剂生产用干膏粉分拆成3份，用于540万片（理论批量）制剂生产。
二、物料管理混乱，帐、物、卡不一致
仓库黄柏实物与货位卡、“同意使用”单、中药材中药饮片分类账的批号、数量不一致。原辅料分类账、批生产记录投料的黄柏数量与财务发票、财务成本核算清单的数量不一致。
（1）仓库现场货位卡中黄柏入库数量与中药材中药饮片分类账显示数量不一致。
（2）2015年炎可宁片共生产12批次，按企业陈述处方计算共应投入6336kg黄柏药粉，但原辅料、包装材料分类账显示2015年黄柏入库量及出库量均为8940kg，而企业财务发票及财务出入库明细显示仅购进700kg黄柏，其中300kg用于配方颗粒生产。
（3）2016年炎可宁片生产10批次，按注册标准总计应投入7450kg黄柏。随货同行单及中药材中药饮片分类账显示黄柏来料入库10430kg，出库7450k，但企业财务发票及财务出入库明细显示仅购入2060kg黄柏，其中1760kg用于干膏提取、300kg用于配方颗粒生产。
三、检验数据存在数据可靠性问题
1.检验报告中的图谱时间、峰面积与电子数据不一致。151203批炎可宁片盐酸小檗碱含量测定色谱图上的实验时间为2016年4月15日，样品峰面积分别为118.5001、117.2649、117.0647、117.3108。检查高效液相色谱（设备编号：A0605011）电子数据发现2016年4月15日未进行检验，但在在2016年3月15日、2016年4月13日的检验序列中发现该批的产品的检验电子数据，其中3月15日序列中平行两份样实验数据峰面积为117.4199、117.2649、117.0647、116.5474，4月13日序列中平行两份样实验数据峰面积为124.4098、125.8490、6.9355、6.6652。2.高效液相色谱仪（设备编号：A0605013）中发现删除命名为炎可宁数据文件的痕迹。3.实验室Lei KA DM500显微镜无测微尺，但提供的检验记录中有显微特征尺寸。
四、批生产记录不真实
2015至2016年，炎可宁片生产时填写两份批生产记录，其中一份为实际生产记录，其记录的处方、工艺与国家标准不一致；另一份为编造记录，其记录的处方、工艺与国家标准一致。
一、非激素类产品与激素类产品共线生产未进行评估，缺少防止交叉污染措施。
（一）1、2区激素类生产线，现与非激素类产品共线共用生产设施设备生产，企业采用阶段性生产方式，但2016年12月进行的清洁验证《第二区域激素类生产普通类利巴韦林配液清洁验证》（文件编号：VP-SJ-CV015-1601），选择的活性成分残留目标物是利巴韦林；
（二）企业未对1、2区激素类生产线共线生产激素与非激素产品的安全性、可靠性进行评估；
（三）未制定阶段性生产管理规程及激素和非激素品种更换生产有效的清洁规程；
（四）《滤芯管理规程》（编号：PD0014，第01版，2013.01.19生效）规定，药液配制粗滤用的钛棒滤芯、药液配制冗余除菌过滤用0.22μm聚醚砜滤芯、药液配制终端除菌过滤用的0.22μm聚醚砜滤芯在每批使用后清洁灭菌，可重复使用，更换周期分别为每年、每5批和每5批；规定滤芯专用，但未明确是生产区专用、还是生产线专用还是品种专用。抽查2区《滤芯使用记录》（编号：PD0014-R01-01）显示0.22μm聚醚砜滤芯分生产区使用，每做5批产品更换，未区分品种，且2区存在共线生产激素与非激素产品情况，企业未出示滤芯清洁验证报告。
二、数据可靠性问题。
（一）7月2日现场检查时，脱包间（房间号：01-01-22）查见低硼硅玻璃安瓿的物料状态标识上当日发放记录未及时填写，物料状态标识数量与现场实物不一致。安瓿物料状态标识中的初始量123.72万支、《安瓿传递窗使用记录》中显示安瓿使用量约117.6万支及现场剩余量19万支，三者数量不平衡；
（二）灯检已结束，《灯检工段原始记录》未及时记录，操作人员已签名，但灯检数、不合格数等均未填写，且无法从灯检机上获得相关数据；
（三）洗瓶批生产记录中洗瓶工序要求填写洗瓶槽内水温度50-60℃，记录中填写为具体温度值，如54℃，但现场未见温度测量设备。员工表述该温度为手触摸洗瓶槽外温估计所得。
三、未按规程操作。
（一）企业《激素类产品防污染操作规程》（编号：PD-0037，第01版，2011.08.30生效）规定激素生产区域内只能进行激素类品种的生产，现场发现小容量注射剂车间1区、2区均标识激素生产车间，但均有非激素产品生产，如利巴韦林注射剂17020311批、17020411批在1区生产，利巴韦林注射剂17020321批、17011121批在2区生产；
（二）1区灯检室（编号：01-01-83），1号智能型全自动灯检机（灯检品种地塞米松磷酸钠注射液，批号17070211）设备故障进行维修，无偏差报告和记录。
一、企业财务发票上显示的甘草浸膏、广藿香油购进量与藿香正气水产量不匹配。
2016年1月至2017年6月10日，企业共生产藿香正气水437批次，合计12793.78万支（10ml/支），按照法定标准投料量，生产上述批次产品需投广藿香油972.3kg，甘草浸膏12649.44kg。企业提供的甘草浸膏、广藿香油财务发票显示，2015年至2017年6月10日，企业从宝鸡金森制药有限公司购进甘草浸膏共计3.325吨，从广东同德药业有限公司购进广藿香油共计275kg。2016年1月至2017年6月10日，财务发票显示企业购进甘草浸膏为11笔，共计2.375吨，广藿香油为7笔，共计225kg。若按照企业财务票据上中药提取物购进量计算，2016年1月至2017年6月10日，企业生产藿香正气水甘草浸膏投料量约为2286.5kg，广藿香油约为271.36kg。
二、企业2016年1月至2017年6月10日财务票据显示，甘草浸膏、广藿香油购进数量与企业提供的《物料分类明细账》中甘草浸膏、广藿香油入库数量存在较大偏差。
甘草浸膏相差数量为10525kg；广藿香油相差数量为725kg。企业乙醇《物料分类明细账》（SOP-WL-004-R04-01）显示，2016年1月至2017年6月10日期间，企业购进95%乙醇量为825207.7kg，库存量为5118kg。依据藿香正气水提取批记录、辽源市食品药品监督管理局问询记录，企业乙醇不回收使用，每批次藿香正气水渗漉工序白芷等四味药材需要95%乙醇量为46721.7kg，企业已购进乙醇量最多能生产出18批次。2016年1月至今共生产藿香正气水渗漉产品（渗漉批量为：360万支/批）37批次。企业购进95%乙醇量存在20批95%乙醇的缺少物料来源。
来源：制药生产技术
