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嘉峪检测网 2025-07-28 08:27
本周群中有同行朋友讨论到一个关于NDA的起始物料发补问题：
问题：1.请结合ICH Q11提出的起始物料选择的6个基本原则和问答中的解释，逐条分析说明本品所选 T-04作为起始物料是否符合上述原则。如不符合，建议参照Q11前延T-04的合成工艺，根据起始物料变更情况，重新完善生产工艺研究和控制，提供完整的研究资料。
2.若不更换起始物料，则请完善起始物料的发补内容。
起始物料T-04:请根据起始物料合成路线进一步完善杂质研究，如氨基水解杂质等，同时建议对检出量较大的未知单杂进行定性定量研究，提供上述杂质的研究资料，并根据后续清除路径，拟定合理控制策略。
答：NDA时起始物料的研究要遵守ICHQ11的6个基本要求，包括，化合物分子结构复杂度和对于原料药结构的贡献度，可分离性和质量可控性，物料至原料药要有多个化学转化步骤，杂质的清除和控制能力，合成路线和供应商的审计。
从上述发补问题1来看，申请人对起始物料的论述不足，没有按照Q11的基本原则要求分别进行论证；CDE结合数据，建议起始物料前延，说明拟定的起始物料有潜在的风险作为起始物料。
当然，CDE没有完全否定当前的起始物料，在是第2个问题继续补充如果，不更换起始物料，要进一步完善起始物料的研究内容，指出当前的杂质研究不足，氨基水解杂质没有研究涉及，以及出现的检出量较大的杂质没有定性和定量研究，对于后继合成步骤和原料药有潜在的质量风险。
我的建议是根据CDE的要求，进行前延起始物料，同时按照Q11的基本原则，一一进行研究与论证前延后的起始物料合理性。前延后仍然需要进行前延步骤的工艺验证和PAI，这是原料药上市前的必不可少步骤。不建议仅仅增加当前起始物料的研究数据进行发补，很有可能会被再次补充研究，甚至要求前延。
时间对于新药上市来说最为重要。
众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。
IND相关问题
问题1：IND申报，对三类致突变杂质TTC选择有什么依据吗？我们按终身服药1.5ug限度达不到，但是IND阶段适应症和用药周期都不明确，不知道TTC选择多少合适？
答：如果不想做Ames实验，那就按2类控制，可以先按照一二期拟定的临床时间去选择他的TTC，比如说一二期不超过一年，你就按20ppm去控制。但是资料里说明下按照一二期临床时间去制定限度。后续会根据临床使用时间进一步收紧该杂质限度。
问题2：方法验证进样量是按照10ul做的，方法转移的时候发现灵敏度达不到，能否直接提高到20ul？
答：进样量改变了，方法变更了，需要申报。不可以，更换仪器或者柱效好的色谱柱。
问题3：抗癌原料药的基因毒性杂质研究如何来研究？尤其是不是针对晚期癌症的。
答：ICH S9。
问题4：GC法测定有关物质，重复性和中间精密度中针对不同杂质含量值的RSD值要求啊？
答：不同含量的杂质，RSD要求应该要有区分的，但至于具体设多少可接受，没有统一的标准。也没有官方的标准可参考，就看自己数据能做到多少（评估自己做的数据能否满足自己的检测要求），当然不能无限宽。我们产品质量标准中最大单杂目前还没有控制大于0.1%的，液相一般5%，气相10%。
问题5：现在原料药上市许可申请表是在申请人之窗填写“原料药上市登记”还是去业务应用系统填写“药品注册上市许可”呀？
答：申请人之窗。
问题6：请问IND生产制剂，可以是2个生产厂吗？一个负责前部分，一个负责灭菌。
答：最好不这么做。无菌小分子制剂暂时没有法规充许可以做分段生产。
问题7：请问临床试验登记平台，已入组人数和实际入组人数有什么区别？
答：实际入组总人数最后完成试验填写，已入组人数第一个就要填写。
问答8：e-CTD递交NDA的注册申请表，生产企业证明性文件是否需要电子法人章，目前公司没有申请电子法人章，纸质签章扫描再电子公章是否可以。
答：使用eCTD递交是需要电子的法人章，其他递交形式可以使用实体章。
问题9：请问一下药品上市后持有人名称变更（主体不变）的完成时限有要求吗？
答：备案没有实施时限要求。名称变更了，以前的名称已经不存在的话，个人理解应该是要备案后即实施的
问题10：10个氨基酸的小肽类产品的原料药含量是采用外标含量还是采用校正N含量折算的活性肽含量+反离子+残留溶剂+水分+其他呢，哪种方式更可靠一点呢？
答：放行质量标准上，用外标法。
问题11：做某个注射液的有关物质方法验证-准确度，加标50%，100%，150%。得到的平均回收率 96%，90%，82%。请问有什么原因会这样，加标越大，回收率越小
答：可能会是基质效应。
NDA相关问题
问题12：有个品种上一次PNDA的意见对钯有要求，不知道制剂质量标准是否要制定钯的限度，目前没接触过制剂定入制剂标准中的，有类似的项目经验么？之前沟通交流递交的资料已经用Q3D的option 2b以及多批次数据说明不控制元素杂质合理性了，还是提了这么个意见，可能是因为原料药那边定的150ppm太高了，API目前不能缩窄限度。
答：提了不定入标准的依据没有用，CDE不认可。API中残留太高了，而且钯残留并没有小到足够忽略风险，CDE要求控制是合理的。
限度制定的基本原则是符合指导原则的法定限度，同时官方会依据申报企业展现的多批次检测结果，要求合理缩小限度范围。
问题13：一个关于药品初级包材内控放行测试项目制定的问题：
药品初级包材的供应商放行测试清单里有不少测试项目，同时药典和 YBB 标准中也规定了多个相关测试项目。作为药品生产企业，我们需要制定自己的药包材内控测试项目，尤其想明确哪些项目应纳入放行标准中。
从风险防控和科学合理性的角度出发，我们该如何系统地筛选、确定这些放行项目呢？比如需要重点关注哪些风险维度，或参考哪些科学依据来做判断？
答：鉴别必须有，首选红外；另外一些与贵司药品制剂相关的关键指标也需要控制，包括不限于：规格尺寸、溶出物、微生物等。
问题14：有个API 工艺1已经获批，现在有了工艺2，另外一个B API会用到工艺2进行生产，工艺1和工艺2前面有些步骤是一致的，B API的申报资料工艺开发部分，可不可以引用工艺1（不提供内容，只提供登记号）+工艺2后面不同部分的研究数据。
答：因为CDE审评系统中是看不到的。 原则上不能，还是需要完整提供资料。
问题15：现在CDE是否接受溶出曲线非标介质在建议转速下（桨法50转、篮法100转），测出来的RSD偏大时，可提高转速来降低RSD吗？
答：转速理论不应超过100转，如果达不到标准的情况下，找到释放不均匀的原因再来调整方法。
问题16：根据2025版药典更新注册标准，比如：根据通则系统适用性由原来5针改成进6针，大家是怎么处理的？按中等变更备案，还是微小？
答：根据风险评估变更等级。增加1针，对产品质量可控性的影响是低还是中，根据这个结果来给到变更等级。
问题17：起始物料发补的两个问题：1.请结合ICH Q11提出的起始物料选择的6个基本原则和问答中的解释，逐条分析说明本品所选 T-04作为起始物料是否符合上述原则。如不符合，建议参照Q11前延T-04的合成工艺，根据起始物料变更情况，重新完善生产工艺研究和控制，提供完整的研究资料。
2.若不更换起始物料，则请完善起始物料的发补内容。
起始物料T-04:请根据起始物料合成路线进一步完善杂质研究，如氨基水解杂质等，同时建议对检出量较大的未知单杂进行定性定量研究，提供上述杂质的研究资料，并根据后续清除路径，拟定合理控制策略。
答：起始物料的要求要遵守ICHQ11的6个要求，从发补中可以看出对起始物料的研究资料不完整，从而导致了两个结果，要不前延起始物料，进行研究，要不完善当前的起始物料研究资料，然而再做审评决定。
问题18：请问对于上市后变更，原料晶型发生改变，但是制剂的质量一致时，大家是不是就是按照这个走中等变更的？
答：如果制剂是液体制剂真溶液，晶型这个影响不大，如果是固体制剂或者液体混悬液，如果晶型影响溶出，需要跟BE批对比溶出曲线，这个不好说。
问题19：创新药上市后变更，需要做溶出曲线对比研究，一般参照样品要选几批啊？
答：CDE培训提过吧，指南里没说，但是建议至少2批。
问题20：请问申请3类沟通交流会议准备资料只要PPT和自评估报告吗？我在申请人之窗上只看到上传这两个文件的地方？其他申请表不需要吗？
答：你添加了学科问题以后，后面就有坑位传申请表和会议资料了。
来源：文亮频道
