本周群中有同行朋友讨论到一个关于上市后变更问题，关于注册质量标准项目的增加，如下：

问题：注册标准中有关物质项下增加一项系统适用性要求，其余均未变更，可以评估为中等变更吗？但同时考虑到这个新增的系统适用性指标要不要接受单项复核的问题，如果需要，是不是需要按照重大变更来引起注册检验？

答：参考上市后变更技术指南，非安全性和质量原因增加质量标准的检测项目，可以申请中等变更。

如果是由于质量原因需要增加某一个稳定性考察中了出现的杂质控制，该杂质也增加到系统适用性溶液，这类变更需作为重大变更进行申报。

如果是药典升级，药典收载药品的检测项目修订了，申请人也是需要评估注册标准与药典标准之间的差异，是否需要增加这个检测项目，分析增加的原因，然后根据上市后变更指南要求，进行研究与申报。

众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。

IND相关问题

问题1：请问现在递交补充申请 会要求提供原料药自评估报告吗？

答：工艺和质量标准重大变更，很可能会要求。

问题2：化合物有两个手性中心，对映异构体之间（RR、RS、SR、SS）的紫外吸收光谱完全一致（完全重合）吗？

答：多中心对映体：紫外吸收完全一致，无需区分光谱检测。

多中心非对映体：紫外吸收可能不同，需结合构型分析：

若分子含柔性链或孤立手性中心，吸收通常相似；

若含刚性结构或手性中心毗邻发色团（如药物分子沙利度胺），吸收差异可能显著。

问题3：关于对照品稳定性研究，多少范围之内可以判断对照品稳定，有没有法规或指南规定，个人理解应该还是要比普通原料药稳定性严格的，毕竟在稳定周期内还要保证赋值的稳定性？

答：可以参考Q1征求意见稿，已有对照品稳定性考察的相关指南。对照品是来源于原料药，稳定性理论应一致，考察项目也可以一样，储存和分装可以不一样。

问题4：关于ICP-OES或者ICP-MS使用的元素杂质的标准溶液（比如镁元素）是在哪里购买的？（用于国内申报）

答：国家有色金属及电子材料分析测试中心。

问题5：注册标准里面溶液配制的表述，什么时候用“量取”，什么时候用“精密量取”，有什么讲究么？

答：量取可以使用量筒取，精密量取需要使用移液管量取。

问题6：请教各位老师，原料药生产过程，过滤工序用到的助滤剂（如：硅藻土、活性炭）需要写在生产工艺规程和工艺信息表中，当物料管理吗？

答：需要的。

问题7：前置注册检验申请通过会出具检验通知单或类似的文件吗？

答：国内样品收到后会有收样单。

NDA相关问题

问题8：原料药中间体纯化步骤，纯化步骤1结束后，如中间体合格，直接进入下一工序；如不合格，继续纯化，纯化方式为步骤2。（步骤2和步骤1所用溶剂、析晶温度等有差异。）这种是不是属于重新加工啊？

答：如果工艺验证是这样提交给CDE的，是属于重新加工。

问题9：API合成路线只有一步，然后药品生产许可证增项的时候，不让增项，说是路线太短了的情况？

答：有的，这种情况会让延长合成步骤。

问题10：某口服固体制剂大规格先获得批件，小规格想报增规格并申请豁免BE，同时出于成本考虑，申请人想更换大规格原辅料供应商，这种申报策略应该怎么走更合理？先报大规格的变更原辅料供应商的变更？还是先报小规格增规格+变更原辅料供应商的变更呢？

答：两种策略都可选，增加供应商相对替换更稳妥。

问题11：25版药典删除了鉴别1，我们的标准是否可以依据药典直接删除，按微小变更？

答：执行的批准质量标准，如果药典删除了某一项鉴别项，申请人如果也想删除，是需要报重大申请，因为涉及质量项目的减少。

原辅料药典方法中鉴别项修订或删除是很正常的现象，很多辅料标准中的鉴别项其实并不够专属(可能是更广泛的一大类)，出于这方面的考虑，药典版本升级的时候会删除或修订。

针对于原辅料，可以按药典的情况进行修订，这个属于正常的现象，并不会对对质量有任何影响，顶多算是小于等于微小变更。如果做的是制剂，没必要去跟着药典去对鉴别进行变更，即使不够专属的鉴别存在，有多种鉴别方式存在能做支撑就够了。另外关于2025版很多辅料标准中去除了砷、重金属等检查项，但是在文末写的很清楚，要对元素杂质进行系统的研究，如果是生产企业，必须得做元素杂质的考察和风险评估，对于制剂企业有责任去对生产企业进行监督和评估。很多论坛中都在讨论2025版药典，不能只关注细节，更对的是去关注到本质，其实这个东西的本质就是越来越往ICH相关的指导原则靠拢并达到，另外向国际主流药典靠拢(给双报企业更多的方便性)。

问题12：创新药4个介质溶出曲线需要做三批吗？

答：通常需要三批注册批次的，有更多批次也是可以呈现的。

问题13：注册标准中有关物质项下增加一项系统适用性要求，其余均未变更，可以评估为中等变更吗？但同时考虑到这个新增的系统适用性指标要不要接受单项复核的问题，如果需要，是不是需要按照重大变更来引起注册检验？

答：非安全性原因增加质量标准的检测项目，可以向中等变更去申请。

问题14：发补要求收限度，不变方法，这种需要省所复核吗？

答：考虑分析分析方法的验证范围和线性是否覆盖了修订的限度，通常限度收紧不需要重新复核。