摘要：目的：针对原料药物料管理中面临的各类问题进行分析，探讨具体的风险管理措施，为原料药物料管理活动提供借鉴和参考。方法：汇总归纳原料药现场检查常见问题，进行风险识别和分析。结果：通过缺陷问题的梳理和分析，发现主要存在供应商管理不到位、贮存不规范等问题，并提出相关风险防控措施。结论：原料药物料具有种类复杂、存储方式多样化及管理难度大等特点，需要加强风险管控，全面细致地识别存在的风险因素，以保证物料从输入到输出的整个过程风险可控，严格防止差错、污染、交叉污染、混淆的发生。
0 引言
原料药（Active Pharmaceutical Ingredients，APIs）在ICH Q7指南中被定义为：“任何作为活性成分且用于医药产品生产的物质或混合物质。该类物质旨在预防、诊断、处置、缓解或治疗疾病中发挥药理作用或其他直接效用，或者影响人体的结构和机能”[1]。
原料药作为制剂的活性成分，其质量直接决定了制剂的质量，与药品的安全、有效关系密切，而原料药的物料作为原料药生产的关键要素，其质量又直接决定了最终原料药的质量。由于原料药生产所用物料种类繁多、储存条件多样且管理复杂，质量控制难度较大，因此必须强化物料全过程的质量管理。
1 原料药物料特点
根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定[2]：“原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料”。原料药的物料大多属于工业级，与制剂药用级物料有着很大的差别，其管理也具有一定特殊性。原料药生产物料包括起始物料、试剂、溶剂、助剂、包装材料等。原料药生产中GMP的适用性从起始物料引入步骤开始，因此“起始物料”的定义很重要。ICH Q7指南中原料药起始物料指的是：“原料药生产所用的且以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中的原料、中间体或原料药。原料药起始物料一般有其特定的化学性质和结构”。
ICH Q7指南给出了起始物料的关键特性：1）具有明确的化学结构和特征。2）含有重要的结构片段。3）构成原料药的主要结构[3]。
因而，原料药生产企业应按照实际生产工艺，结合起始物料关键特性，以文件形式明确起始物料并确定其质量标准。除了起始物料的特殊性，原料药生产过程中需要的原辅材料还具有种类多、批量大、安全风险高（易燃、易爆、有毒）的特点，容易在一定条件下出现安全事故，这些都给管理带来了很大的挑战。
2 物料管理常见问题及风险分析
2.1 供应商管理
物料可靠的来源是物料管理的关键要素之一，原料药因其物料的特殊性，在一定条件下可以免检或者减少检验项目，所以供应商的管理尤为重要。供应商管理常见问题及其风险分析：
1）未对其进行确认和批准并纳入合格供应商目录风险分析：未经确认的供应商提供的试剂和溶剂可能存在质量问题，如纯度不够、含有杂质等，这些问题会直接影响到原料药的质量，进而影响最终药品的安全性和有效性。
2）未对供应商进行分级管理[4]风险分析：对供应商进行分级管理可以根据其重要性采取不同的管理措施，如关键供应商需要更严格的审计和监控，而次要供应商可以适当减少审核频次。如果没有分级管理，可能导致关键供应商得不到足够的重视。
3）未明确供应商进行现场审计和书面审计情形风险分析：明确审计情况和标准可以确保审计工作的系统性和有效性，避免因审计不充分而导致质量问题。
4）关键物料供应商未进行现场审计，或现场审计不充分、内容不完整[5]风险分析：现场审计是评估供应商质量管理体系的重要手段，可以直观地了解供应商的实际生产能力和质量控制能力。如果审计不充分或内容不完整，可能无法发现潜在的质量隐患。
5）供应商变更管理不充分，未及时更新变更后的供应商信息风险分析：供应商变更是质量控制中的一个重要环节，需要及时更新供应商信息，并对变更后的供应商进行重新评估，以确保其符合要求。
6）未考虑生产商及生产工艺变更是否会引进新的杂质，以及对产品的影响[6]风险分析：生产工艺变更可能会引入新的杂质，从而影响产品的纯度和稳定性。因此，必须对变更后的工艺进行充分评估，确保其不会影响产品的质量和安全性。
7）未建立供应商质量档案，或供应商质量档案内容不完整风险分析：供应商质量档案是记录供应商历史表现的重要工具，包括供应商资质、审计记录、供货记录等。如果档案内容不完整，可能导致无法全面评估供应商的质量水平。
8）未与主要供应商签订质量协议或内容不全风险分析：质量协议是明确双方质量责任和义务的重要文件，可以避免因质量标准不一致而导致的问题。如果协议内容不全，可能导致责任不清，影响质量控制。
2.2 贮存
物料应按照其特性、质量状态、贮存要求进行分库、分区存放，特别应注意对温湿度敏感的物料，应严格按照贮存要求进行存放，贮存区应安装相适应的温湿度监控装置，对贮存期间环境变化进行记录，并配备偏差报警装置，实时监控。物料应设置唯一编码，以防止混淆和差错。贮存常见问题及其风险分析：
1）需要特殊条件贮存的物料、中间产品未按规定条件贮存风险分析：某些物料和中间产品需要在特定的温度、湿度等条件下贮存，以确保其稳定性。如果未按规定条件贮存，可能会导致物料失去活性、变质或受到污染，从而影响最终产品的质量和安全性。
2）贮存区温湿度计未校准，或温湿度系统未经验证/确认风险分析：温湿度计的准确性和温湿度系统的可靠性是保证物料在适宜条件下贮存的基础。如果温湿度计未校准或系统未经验证，可能会导致监测数据不准确，无法确保贮存条件符合规定要求。
3）多种规格的物料未区分物料编码风险分析：不同规格的物料如果未使用不同的物料编码进行标识，可能会导致混淆和误用。在生产过程中，如果使用了错误规格的物料，将会严重影响产品质量。
4）回收物料未设置唯一编码风险分析：回收物料需要设置唯一的编码，以便追溯其来源和使用情况。如果未设置唯一编码，可能会导致无法追溯其历史使用情况，增加管理难度和质量风险。
5）物料、中间产品标识内容不完整[7]，如未标明质量状态等风险分析：物料和中间产品的标识应当包含足够的信息，如名称、批号、生产日期、有效期、质量状态等。如果标识内容不完整，可能导致无法准确识别物料的质量状态，从而增加使用错误物料的风险。
6）不合格品标志不醒目，未设置专门隔离区域防止混淆和差错风险分析：不合格品应当有醒目的标志，并且放置在专门的隔离区域内，以防止与合格品混淆。如果不合格品的标志不醒目或未设置专门隔离区域，可能会导致误用不合格品，影响产品质量。
7）人工管理仓库内部分物料未建立货位卡风险分析：在人工管理仓库中，建立货位卡可以确保物料出入库记录的准确性。如果未建立货位卡，可能会导致物料管理混乱，无法准确记录物料的出入库情况，影响库存管理。
8）物料未按照先进先出原则进行发放风险分析：按照先进先出原则发放物料可以确保旧批次的物料优先使用，避免滞留过期或变质。如果未按照先进先出原则发放，可能会导致旧批次的物料滞留，增加过期或变质的风险。
3 物料管理常见问题的对策
3.1 加强供应商管理
供应商的管理应从筛选、确认、评估、批准和变更管理等方面建立相应的管理程序，并严格执行，把好物料供应商审批关，建立合格供应商目录，企业应确保物料从经质量管理部门批准的合格供应商处采购。应通过评估对物料和供应商进行分级管理，明确审计分类、形式及频次。供应商的评估和是否对供应商进行现场审计，要基于其所供应物料对产品的影响程度。
起始物料作为关键物料，应根据物料分级对供应商开展相应现场或书面审计，审计除需关注供应商资质、人员、生产能力、检验能力等基础的质量保证内容外，因供应商生产场地、主要设备、生产工艺等发生变更，可能造成物料本身杂质的变化，起始物料会影响原料药成品杂质的变化，所以还要重点关注起始物料的生产工艺、质量标准、检验方法、变更管理、偏差管理及沟通机制等内容。企业应当建立供应商质量档案，签订质量协议，在协议中明确各自承担的质量责任，并建立定期评价或审计的持续管理策略。
3.2 规范物料取样
取样是物料质量控制的重要环节，样品的均匀性和代表性直接影响检验结果能否反映所检验样品的真实情况。企业应根据不同性质的物料建立与其相对应的取样操作规程，详细规定取样方法、取样量等内容，并严格按照操作规程进行取样。在取样过程中，应当采取措施将外部污染的风险降到最低，防止污染和交叉污染的发生。如对中间产品取样时，可以考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物对已打开的生产设备区域进行保护。取样后，应尽可能地还原物料原有的包装和状态，避免物料因包装破损而被污染，并做好取样记录，在被取样的物料上贴好取样标识，注意取样记录和取样标识内容要完整。取样工具是污染源之一，应当选择对物料不会产生影响的取样工具，并建立管理规程进行控制，应严格按照清洁方法进行充分清洁，且在不使用时妥善储存以避免污染，清洁后的取样工具应做好清洁和使用记录。
3.3 强化贮存管理
符合物料贮存要求的仓储区是物料贮存的前提条件，企业应当提供适宜物料贮存的仓储区，保证物料质量相对稳定、质量受控。企业应当按照物料的特性、类别、质量状态、贮存条件等，将物料贮存在与其相适应的仓储区，以避免污染、交叉污染、混淆或差错的发生。仓储区按照温度可以分为常温库、阴凉库、冷库；按照功能可以分为接收区、待验区、合格品区、发货区、不合格品区、退货区。对于温湿度控制有要求的仓库，应当对温湿度进行监测和控制，温湿度计/温湿度系统应当经过校准和验证。
仓储区的物料要有适当的标识，标明物料名称和编码、批号、有效期/复验期等身份信息、流转信息和质量状态，避免物料管理中发生混淆、差错和不合格物料的使用。物料的发放应该遵循先进先出、近效期先出、零头优先发放的原则，防止长时间贮存给物料带来的潜在质量风险。
3.4 提升环境、健康和安全管理体系管理
原料药生产过程中会使用易燃、易爆、强氧化性、毒性、腐蚀性等安全风险高的化工原料，对环境和人员健康安全有很大的隐患。
安全是一切发展的基石，必须加强EHS管理体系建设，形成全员参与、全过程控制的机制，全面识别安全风险，准确进行风险评价和控制，及时采取措施消除安全隐患。企业应对全员进行EHS 知识培训，特殊岗位人员持证上岗，不断增强员工的安全防护意识和能力。应设置专库存放、专人管理易燃、易爆、强氧化性、毒性、腐蚀性的危险化学品等化工原料，并配备防火、防爆、防毒、防静电、报警装置等安全设施，定期对安全设施是否正常运行进行确认。
4 结束语
综上所述，原料药物料管理是一个复杂且重要的过程，必须结合原料药物料的特点，从供应商管理、进厂验收、入库、放行、贮存等方面着手，不断强化风险管理，防止差错、污染、交叉污染、混淆的发生，从而有效保证用于原料药生产的物料符合质量要求。
参考文献
[1] ICH. Q7 Good manufacturing practice guide for autive pharmaceutical ingredients [EB/OL].（2000-11-10）[2024-11-26].https://db.ouryao.com/ich/content.php?lang=cn&id=38.
[2] 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）[EB/OL].（2011-01-17）[2024-11-26].https://www.gov.cn/gongbao/content/2011/content_1907093.htm.
[3] 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心.药品GMP指南：原料药[M].2版.北京：中国医药科技出版社，2023.
[4] 陶令峰.从药品检查角度探讨原料药生产现场检查物料管理的常见问题及对策[J].广东化工，2023，50（16）：77-79.
[5] 薛峰，奚泉.关于药品GMP供应商管理主要风险点的探讨[J].中国医药工业杂志，2021，52（1）：131-136.
[6] 王威.化学原料药元素杂质控制策略探索与思考[J].哈尔滨医药，2024，44（3）：44-46.
