由于免洗物料规格灵活，使用便利，尤其对于小批量的无菌制剂生产，能够减少成本投入，近年来逐渐受到制药行业的欢迎。
1.1 免洗物料的定义
免洗物料，顾名思义，即不需要清洗拆开包装即可使用的物料与耗材。常见的免洗耗材包括有胶塞、西林瓶、灌装针、软管、卡式瓶等。以下我们以胶塞为例谈一下免洗胶塞的使用优势及风险控制。
1.2 免洗胶塞分类
免洗物料根据洁净等级不同又分为免洗型（简称RTS）和即用型（简称RTU，免洗免灭型胶塞）。免洗型胶塞又称作待灭菌胶塞，这种胶塞在厂家已进行了充分的清洗，不溶性微粒、细菌和细菌内毒素等检项已经降低到合格水平。免洗胶塞使用专用的可灭菌呼吸袋进行包装，外套多层PE袋，使用前需去除PE袋进行灭菌。
即用型胶塞与免洗胶塞相比，出厂时多了一道灭菌工序，比免洗胶塞的洁净等级更高。厂家常用的灭菌方式包括蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌和γ射线灭菌，干热灭菌的温度和持续时间远远超出了胶塞能够承受的条件，因此不被纳入灭菌方式的选择。即用胶塞一般由PE袋或PE袋+呼吸袋包装，因为已经经过了灭菌处理，所以可以直接使用。
二、免洗胶塞的优势
2.1 减少清洗与验证工作，利于合规管控
在免洗胶塞和即用胶塞出现之前，胶塞的清洗灭菌工作一直由制药厂家承担。普通胶塞在使用前，需经过纯化水和注射用水的多次清洗去除颗粒污染物，并将微生物和内毒素清洗至合格水平，再进行硅化、灭菌处理。这就要求制药厂家车间配备专门的胶塞清洗机，并对设备性能及清洗工艺进行严格的验证。
尽管制药厂家为了胶塞清洗做了大量验证工作，但是仍然可能因为缺少某些验证内容或者验证结果不符合要求受到审评专家的质疑。近几年，审评老师比较关注胶塞清洗机的细菌内毒素挑战实验，关于这一点的发补包括未做内毒素挑战或者内毒素下降不足3个对数单位等。而免洗胶塞则省去了以上的清洗流程，将繁琐的非核心工艺交给专业的包材制造厂家，能有效避免可能因此带来的发补问题，有助于管控合规风险。
2.2 缩短生产周期
对于免洗胶塞，尤其是即用胶塞来讲，由于胶塞厂家已进行了清洗灭菌，生产前产品检验合格即可使用，节省单批次生产时间，缩短生产周期，加快生产进程。
2.3 减少车间建设投入
对于正建设的生产车间，若要配备胶塞清洗灭菌设备及较高级别的水处理系统，无论是厂房占地成本还是设备采购安装费用都是两项较大的费用预算。综合考虑厂房建设投入、长期验证维护费用以及人力资源投入所有费用支出，很可能抵消免洗免灭菌胶塞的价格劣势，突出其便利性优势。
2.4 规格灵活，适用多种批量需求
对于小批量产品，胶塞清洗灭菌工序耗费资源较大，小批量胶塞单独清洗一次会大大增加该品种成本。而免洗胶塞规格较多，制药厂家可以根据需要进行选择或和厂家沟通后定制，适合小批量品种的生产。
三、风险控制
3.1 供应商审计较为复杂
供应商审计对于免洗及即用胶塞的使用是至关重要的一环，充分严谨的审计工作能够最大程度降低免洗物料的使用风险。
首先，需要对供应商供货能力进行充分评估，厂家是否能够长期供货，批量是否能够满足药品多批次生产需求。选用免洗胶塞进行申报的项目，如若后期供应商不能及时供应产品，则生产计划会受到严重影响，甚至可能需要变更供应商才能继续生产。
其次，要对供应商的验证活动进行充分评估，包括清洗、灭菌、灭菌剂残留物水平、保存效期、包装密封性、运输过程包装完整性等方面的验证。
对于免洗胶塞，要关注清洗环境应符合要求，如清洗设备应在C级洁净区进行清洗，并在C级背景下A级送风环境下包装；清洗工艺的初次验证及再验证应充分；工艺验证数据尤其关注内毒素含量，是否降低了3个对数单位；每批的检验报告应关注微粒、微生物限度、细菌内毒素是否符合标准，对于需要硅化的胶塞，还应关注硅油水平。
对于即用胶塞，即免洗免灭菌胶塞，清洗部分的评估要点与免洗胶塞一致，不同的是前者需要胶塞厂家进行灭菌，因此要考虑到灭菌部分验证的充分与合理性，包括无菌保障水平、包装袋的灭菌耐受性等。且应考虑灭菌方式对产品质量的影响，对于冻干胶塞的湿热灭菌，应关注水分含量；对于γ灭菌，还要考虑可能的辐射残留，必要时需提供辐射证明。
3.2 运输过程中存在产品质量变化风险
即使胶塞厂家的清洗灭菌符合要求，但在从胶塞厂家运往制药厂家的过程中难免存在颠簸，胶塞之间以及胶塞与呼吸袋之间肯定存在摩擦，因此，除了要求胶塞厂家对运输过程中包装完整性进行验证外，入厂还需要对产品的可见异物及不溶性微粒加以关注。
3.3 可能存在无菌风险纠纷
由于即用胶塞由胶塞厂家进行清洗和灭菌，并由胶塞厂家对胶塞产品质量负责，但若后续制剂产品因胶塞原因出现内毒素、无菌等检项不合格问题，可能会产生责任认定的纠纷。
为减少这种风险纠纷的产生，除了签订详细周密的质量协议、进行全面严格的供应商审计之外，还应对使用的即用胶塞产品留样严格监控，一旦出现问题还应该及时召回，以避免产生更为严重的损失。
四、使用注意
4.1 样品拆封
样品拆封的环境等级一般不小于胶塞的使用等级，且拆封时尽量使用裁纸刀或剪刀小心划开的方式，避免产生微粒污染产品。
4.2 取样检测
一般胶塞供应商会设置专门的取样包，用于样品检测，检测时在A级层流区打开取样。CDE不推荐直接打开胶塞的呼吸袋取样后进行二次包装处理，该方法可能造成产品污染。
4.3 清洗灭菌
对于免洗待灭菌胶塞，有些厂家由于风险控制原因进行清洗后再灭菌，此方式可能对胶塞硅化情况产生影响，产生新的不溶性微粒，产生新的质量问题。因此建议在供应商审计环节及验收环节对胶塞质量进行控制，以减低风险，而不建议对免洗胶塞再进行清洗。
五、小结
以上为对于免洗胶塞优势与风险控制的总结，免洗胶塞有使用便利、降低合规风险的优势，但同时也存在诸多风险。此外，由于胶塞厂家承担了清洗、灭菌以及包装的成本，免洗或即用胶塞价格贵于普通胶塞，如若批量需求较大，则会拉高生产成本。近年来由于集采对制药行业利润的压缩，多数制药厂家对于成本的控制“分毫必争”，这也是免洗物料推广使用的主要阻力之一。因此，需要厂家综合考虑生产固有成本、产品利润等情况，选择是否使用免洗产品。
参考文献
1. 《药品GMP指南（第2版）》
