【问】对于无菌生产制剂企业，与产品直接接触的胶塞是否能重复清洗灭菌？如果可以，一般建议的频次是多少？需要开展胶塞相容性试验吗？只进行稳定性考察，能否接受？

【答】无菌制剂生产中与产品直接接触的胶塞原则上不允许重复清洗灭菌，如企业拟重复清洗灭菌，必须开展研究，要有数据证明重复清洗灭菌后的胶塞对产品质量、稳定性等不产生任何不良影响。感谢您对我们工作的理解和支持。

缺陷案例：

国家药监局对珠海某药企的飞行检查通报：

关于注射用克林霉素磷酸酯使用的橡胶塞，企业允许已灭菌未使用的零头胶塞退回仓库进行第二次清洗灭菌使用，但未开展胶塞二次灭菌的风险评估和质量分析。部分胶塞经三次清洗灭菌后使用。检查结果：不合格，收回GMP证书。

Unique Pharmaceutical Ltd 483：

The firm failed to validate the maximum number of times a rubber stopper could be autoclaved without impacting its integrity or microbial barrier properties. Sterilized stoppers were reused multiple times without documentation or control, increasing the risk of particulate contamination and loss of sterility.

未能验证胶塞在经受多次高压灭菌处理后仍能保持完好无损或保持其微生物屏障特性的最大次数。已灭菌胶塞被重复使用而没有记录和控制，这增加了微粒污染和无菌性缺失的风险。

PharMEDium Services 483：

Repeated autoclaving of rubber stoppers was not evaluated for its impact on seal integrity or extractable/leachable substances. The firm used stoppers that had undergone multiple sterilization cycles without justification, potentially affecting container closure system performance.

未评估胶塞反复高压灭菌处理对密封完整性和可提取/可浸出物质的影响。胶塞多次灭菌处理未经论证，可能对容器封闭系统的性能产生影响。