随着人们经济水平的提高、保健意识不断增强，对保健产品的需求持续上升，我国保健产品行业获得快速发展。中药复方保健产品契合了大健康和“治未病”理念的发展要求，然而由于中药及其复方所含化学成分复杂多样，药理作用具有多途径、多靶点协同作用的特征，对其药效物质基础研究薄弱，造成目前中药复方保健产品核心功效及内涵研究不明确，在一定程度上限制了大健康产业的发展。因此以揭示中药复方保健产品核心功效的现代科学内涵研究为抓手，科学阐明中医药保健功效的现代科学内涵，为大健康产业的发展助力，具有重大的社会和经济意义。

1  核心功效和功能因子在中药复方保健产品中发挥着重要作用

中药复方保健产品具有化学成分复杂，多靶点、多机制和多环节等复方中药作用的共性特征，在现有技术条件和知识背景下，系统阐释其作用机制及物质基础尚存在一定局限。围绕中药复方保健产品对证候进展过程的关键病理生理环节（核心功效）和主要功效成分（功能因子）开展研究，基本能够整体反映中药复方保健产品的保健功效和物质基础，是当前阐释其内涵机制的可行策略。

2  揭示中药复方保健产品作用内涵机制的创新思路和策略

1.中药复方保健品在疾病发生进程中的主要功用

随着经济的发展和社会竞争的日趋激烈，给人们带来了巨大的心理压力，忙于事业，缺乏锻炼，依赖快餐食品，生物钟错乱这都是亚健康的开始，亚健康指的是存在于健康状态和疾病状态之间的一种状态。在临床治疗中，很难有针对亚健康状态的治疗方案，因此中药保健品在改善亚健康预防疾病的发生中成为主力。中医药强调“圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱”的“防重于治”的理念，形成了完整的“治未病”理论体系，辨证保健的研究对象是以“治未病”所对应的亚健康状态人群为主体，针对的是轻微可逆的疾患，不以治疗为目的，但可调节人体机能，降低疾病风险。本研究重在揭示从亚健康态向病态发展的标志性因素和发展机制，在中医药辨证保健和亚健康理论指导下，用中药复方保健产品干预发展进程，达到有效预防疾病的发生，促进康复保健及改善相关体质的目的。

2.基于结局路径策略的效应机制研究思路

中药复方保健产品同样面临着现代中药研究过程中所面临的成分和靶点多样、功效发挥过程中的关键事件较为复杂等问题，目前缺少成熟的研究策略。有害结局路径（adverse outcome pathway，AOP）策略是在毒理学领域较早提出，通过收集现有的化学、生物学和毒理学信息，直接将分子的起始事件和导致的有害结局联系起来，形成一个概念性框架，为系统地研究药理、毒理作用方式提供了结构化的框架，该策略可以用于阐释药理、毒理效应的有关分子起始事件与效应结局之间的关联关系。通过该策略可以系统阐释药物效应从化学成分与直接作用靶点结合开始（功效始动因素），到触发细胞信号网络的调节，进而产生组织和器官水平上的效应相关关键事件（功效进程拐点），最终达到效应结局的途径。借助结局路径策略的逆向研究思路充分考虑效应发挥进程中的3个关键要素：即从效应结局开始，逐级确定效应发挥过程中的低层次关键事件，并与特定分子起始事件相关联，将复杂药物效应体系进行模块化研究，对阐释复杂体系效应发挥过程中的化学物质基础、作用靶点、调控信号网络等作用机制具有重要意义。

3.基于结局路径策略的中药复方保健产品现代科学内涵研究思路

中药复方保健品在疾病防治、康复保健方面起到了积极作用，但也存在保健功效及机制不明确，保健功效物质基础不清晰，组方依据不足等问题。针对目前中药复方保健产品保健功效研究基础较为薄弱的问题，本文基于结局路径策略探讨了中药复方保健产品核心功效现代科学内涵的机制研究思路，即通过明确中药复方保健产品保健功效结局的动态发展路径（病因起始环节、功效进程拐点、核心功效结局），进而阐释中药复方保健产品的功能因子及其保健功效机制。该策略可通过“Top-down”概念框架，从确认中药复方保健产品功效结局开始，逆向发现其功效作用关键药理环节，并基于物质基础与直接作用靶点的结合，从病因起始环节阐述中药复方保健产品预防疾病、康复保健的功效机制。

4.中药复方保健产品保健功能中医功效内涵网络的构建

中药复方保健产品功效的发挥其根源在于功能因子与直接靶点的结合，进而引起靶点分子下游的细胞信号通路的改变，从而产生多靶点级联效应，扰动保健功效网络，从而达到整合发挥保健功效的作用。在明确中药复方保健产品功能因子及直接靶点的基础上，利用信号通路分析、网络药理学等生物信息分析方法整合分析中药复方保健产品功效的核心数据，分析其功能因子的起始事件、功效发挥关键事件和功效结局之间的关联性，从整体效应以及分子细胞水平明确功能因子与相关靶标的相互作用，构建中药复方保健产品功效相关的“功能因子-信号通路-相互作用网络”的机制框架，阐释保健功能的现代科学内涵。

3  中药复方保健产品内涵机制研究流程

中药复方保健产品的特色主要体现在以中医药理论为指导，其原料多是来源于药食同源的食物或者中药品种，具有明确的功能表现和配伍组方规律，基于传统中医药理论可以整体明确保健功效的结局方向，如铁皮枫斗颗粒为已上市多年的中药复方保健产品，其中主要原料包括铁皮石斛、西洋参和灵芝，诸品同用，补气而不助热，养阴而不滋腻，相得益彰，共奏补气扶正、养阴生津之功，没有配伍禁忌，安全而有效。针对免疫力低下属于气阴两虚人群，具有增强免疫力的功能。

在动物实验方面，第一，通过实验对象一般状态、血常规、组织病理以及保健功效指标确定中药复方保健产品保健功效结局（核心功效）。第二，在上述研究的基础上综合利用现代分析化学、化学生物学、分子动力学等技术，一方面通过多组学联合应用对保健功效所针对的疾病进展早期阶段的关键事件（功效进程拐点）进行挖掘分析，以明确潜在的保健功效关键效应环节，另一方面通过化学成分分析明确潜在功能因子，并利用分子对接、表面等离子体共振（SPR）等技术确定中药复方保健产品特定功效分子的起始事件（直接作用靶点）；第三，利用生信分析手段构建“功能因子-信号通路-相互作用网络”的作用机制框架，为阐释中药保健产品核心功效的现代科学内涵提供新的策略，见图1。

4  中药复方保健产品内涵机制研究方法

1.中药复方保健产品保健功效结局的确认

中药复方保健产品保健功效结局的确认是其现代科学内涵研究的前提和基础。保健功效结局是以维持改善机体健康状态或者降低疾病发生风险因素为最终目标。机体健康状态的恶化及疾病的发生往往具有持续发展、恶化的进展性特征，可以伴随着机体一般状态、免疫功能、细胞因子、组织病理及脏器损伤标志性功效检测指标的改变。中药复方保健产品的保健功效应针对疾病发生的早期阶段阻断疾病进展，并且有利于疾病的康复。因此，疾病发生发展早期状态的确定、保健功效指标的选择是中药复方保健产品功效结局确认的关键。针对不同的保健功效在疾病发生发展的早期开展保健功效研究，依据中药复方保健产品保健功效相关关键检测指标的量时关系特征，确证其功效结局，可为后续保健功效关键事件和直接靶点的发现奠定基础。

2.基于多组学联合分析的保健功效关键事件（功效进程拐点）的确认

中药复方保健产品可以针对疾病发生早期以及进展过程产生保健功效，因此发现疾病进程拐点是中药复方保健产品发挥保健功效结局的关键事件。疾病进展过程的关键病理环节不清楚，一定程度限制了其作用机制的阐释。人体是一个复杂的有机整体，随着现代生命科学的进展，人们也逐渐利用系统生物学技术明确疾病发生发展的信号网络，明确了各个靶点之间相互协调互相制约关系。在保健功效结局确认的基础上，进一步明确其对疾病发生发展早期的病理演变过程中关键环节的作用，是逐层阐释其低层次关键事件的有效策略，对系统剖析中药复方保健产品的功效物质及作用机制至关重要。

组学技术是近年发展起来的用于阐释生命科学过程的新策略，主要包括代谢组学、蛋白组学、基因组学、转录组学等。针对保健功效尚未出现明显的组织病理变化前，多组学联合应用技术具有独特的优势。代谢组学可从功效关联的代谢生物标志物入手，分析相关代谢过程和分子信号通路。

基因组学、蛋白组学可从蛋白、转录水平上对中药复方保健产品的作用模式、功能机制等进行探索，在保健功效确认的基础上，将复杂的保健功效成分和蛋白质的表达、修饰有机联系起来，从而阐明功效成分的关键作用环节。多组学联合应用可将获得的海量数据进行多尺度模式分析，构建代谢物[1]蛋白质生物网络，确定证候发展各个阶段动态进程、检识疾病进程的临界阶段，采用Western Blot、q-PCR等方法验证关键指标的变化情况，初步确定具有早期预警价值的核心靶标。借助knock-down、基因过表达等分子生物学技术，可反向证实功效进程中关键信号转导机制，确证中药复方保健产品相关证候发展关键事件与中药复方保健产品功效发挥过程关键事件，从而有利于系统阐释保健功效进展动态路径，明确中药复方保健产品功效内涵机制。

3.中药复方保健产品功能因子的发现

中药复方保健产品具有多成分、多靶点、多途径的特点，功效物质的确定对于阐明作用机制至关重要，并且有利于直接作用靶点（分子起始事件）的发现，并从源头分析保健功效的起效路径，有利于系统、准确分析中药复方保健产品多组分协同作用机制。化学成分的体内迁移及代谢均会影响功效的发挥，针对复杂的中药复方保健产品功能因子研究，一般可在明确中药复方保健产品功效结局的基础上，多从体内外化学成分及其代谢物入手，首先根据文献及质谱实验确定中药复方保健产品中主要化学成分，阐明成分的“体外-体内”迁移代谢规律，结合虚拟筛选、表面等离子共振、原子力显微镜及分子生物学等方法，对化学成分与直接靶标的结合模式进行预测、筛选。进一步采用化学生物学技术，制备中药复方保健产品化学成分的分子探针，利用点击化学“钓取”靶点，初步确定化学成分的直接靶标，并与功效发挥过程中“关键蛋白”进行蛋白互作分析，发现并验证与功效结局及证候关键事件相关联的直接靶标，最终发现与效应指标相关联的功能因子。

4.中药复方保健产品功能因子起始事件（始动因素）的确认

中药复方保健产品保健功效的发挥归根结底在于功能因子与直接作用靶点的结合，因此发现中药复方保健品功效发挥过程中的分子起始事件对阐释其现代科学内涵至关重要。近年来，随着化学生物学、计算机虚拟筛选、药物亲和反应靶标稳定技术（DARTS）、SPR等技术的发展，越来越多的方法被建立并用于中药活性成分的直接作用靶点鉴定。其中点击化学因其具备化学反应简单、易于模块化和立体选择性好等优势，对于中药直接靶点的发现及化合物与靶点相互作用的阐释都有重要意义，被广泛应用于中药活性成分靶点的研究。此外，由于复方中药存在成分复杂、作用靶点多样等特点，单一的药物靶点发现技术均未能很好地实现复方中药的直接作用靶点发现。鉴于此，为了更高效可行的进行复方中药直接作用靶点发现，“钓取”的靶点可利用数据库采用分子对接技术预测小分子与生物大分子结合模式对中药成分进行靶点预测，以增加直接靶点发现的准确率。在此基础上利用SPR和DARTS等实验进行确认，可以有效增加复方中药多成分直接靶点发现的准确率。为中药成分靶点发现提供了切实可行的方法学。

5  小结与展望

随着全球老龄化社会的到来以及当前经济社会的发展现状，大健康理念越来越受到人们的认可，并且随着我国健康中国战略的持续推进，健康产业也必将成为未来经济发展的重要推手。中药复方保健产品契合了大健康和治未病的发展理念，是推动大健康产业领域发展的优势产业。然而中药复方保健产品的多成分、多靶点作用特点为阐释作用机制和功效因子带来困难。因此在现有科技水平下研究揭示中药复方保健产品作用内涵机制总是相对的，可能是众多机制中的一个或者一部分，未来还需要不断的探索。

本文基于结局路径策略针对中药复方保健产品功效结局的确认、功能因子的发现、关键事件的确认等现代科学内涵关键要素，充分利用现代化学分析、化学生物学、靶点发现和组学技术等相互结合，探讨了中药复方保健产品功效结局-功效关键事件-功效分子起始事件的动态机制研究思路，是一个有益的创新探索，可为阐释中药复方保健产品的现代科学内涵提供新的研究思路和方法方案。