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植入式心脏电极导线临床前研发实验要求

嘉峪检测网        2020-07-28 15:20

本文适用于同匹配的植入式脉冲发生器连接、并在心腔内提供起搏和感知的电极导线。

 

对材料的要求

对电极导线的所有材料包括植入材料和非植入材料、附件;如电极头、电极环、电极导线绝缘层(涂层)、固定套筒、塑形钢丝、静脉拉钩等。需要确认材料的种类、成分和质量控制等。

1、开发者应明确植入体各组成部分的所有组成材料的基本信息:通用化学名称、化学结构式/分子式、分子量及分布(如适用)、商品名/材料代号(牌号)等。应确认该材料符合长期植入要求的支持性研究。

2、应明确各种材料的来源、成分及质量标准。对所选用的每种原材料都应当能够实施验证。若原材料外购,应保证原材料质量可控。若材料为自行合成,应阐述材料生产过程中的质量控制标准并论证其可靠性,同时提交相关的验证报告。

3、涂层(如有):应按基质材料管理,明确材料、与绝缘硅胶的结合方式、相互影响及临床意义。

4、电极导线连接器的密封性:若采用符合国际标准,如IS-4,IS-1标准的连接器,开发者应提供相关验证资料以证明符合标准中规定的全部性能要求。若采用非国际标准要求的连接器,开发者应明确连接器密封的原理,并对模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性进行验证。

5、其他要求:对患者热伤害的防护、对电极导线引起的非预期作用的防护、对机械力的防护应开展相关研究证明产品符合安全要求。

 

对植入式心脏电极导线的性能要求

 

1、电极导线的表面物理特性。

不应有导致超出植入手术本身以外的反应过度或发炎的表面特征,比如不光滑面(锐角或锐边)等,或不应有电极导线正常发挥作用所必须避免的粗糙表面。

2、连接要求。

3、直流电阻(Ω)。

4、绝缘性能(kΩ)。

5、塑形钢丝的插拔性能要求。

6、顺应性要求。

7、热冲击试验要求。

8、寿命模拟实验。

9、电极导线的起搏阻抗(Ω)。

10、电极导线的感知阻抗(Ω)。

11、电极导线连接器。

12、电极导线可探测性。

13、塑形钢丝的尺寸和直径。

 

对植入式心脏电极导线的化学性能要求

1、环氧乙烷残留量;

2、溶出物的化学要求:色泽、PH值变化量、蒸发残渣、还原物质、重金属、紫外吸收度;

3、无菌。

 

对植入式心脏电极导线的生物相容性

生物相容性评价应依照GB/T 16886系列标准进行。电极导线材料直接与人体组织接触。对于所有直接接触组织和/或体液的电极导线的材料应进行生物学评价。开发者应参考《关于医疗器械生物学评价和审查指南》(国食药监械〔2007〕345号)出具生物学评价报告。生物相容性评价应当对经灭菌后最终产品或代表性样品进行。具体内容如下

1. 细胞毒性试验

根据GB/T 16886.5的试验方法要求,采用细胞培养技术测定材料或材料提取物对细胞引起的细胞溶解(细胞死亡)、细胞生长抑制和其他毒性作用。要求细胞毒性不大于I级。

2. 致敏试验

根据GB/T 16886.10的试验方法要求,采用豚鼠最大化试验评估材料的迟发性致敏反应。要求无致敏反应。

3. 植入试验

根据GB/T 16886.6的试验方法要求,用外科手术法,将最终产品或样品和阴性对照进行为期3个月的肌肉植入试验,肉眼观察和显微镜检查评价对活体组织的局部病理作用。局部反应程度应不超过阴性对照。还应该对材料的生物稳定性进行考察。

4. 遗传毒性试验

根据GB/T 16886.3的试验方法要求,采用哺乳动物和非哺乳动物的细胞培养或其他技术测定由电极材料和/或其浸提液引起的基因突变、染色体结构和数量的改变以及DNA或基因的其他毒性。结果应无遗传毒性。

5. 热原试验

根据相关标准和《中华人民共和国药典》规定的兔法进行试验,应符合无热原要求。

6. 皮内刺激试验

根据GB/T 16886.10的试验方法要求,测定材料浸提液注射皮内后的反应性。要求无皮内刺激反应。

7. 急性全身毒性试验

根据GB/T 16886.11的试验方法要求,将一定剂量的电极导线浸提液直接注入小鼠体内,在规定的时间内观察小鼠体重、运动、呼吸、死亡等情况。要求应无急性全身毒性反应。

8. 亚慢性毒性试验

根据GB/T 16886.11的试验方法要求,将一定剂量的电极导线浸提液连续直接注入动物体(小鼠或大鼠)内,在规定的时间内观察动物的亚慢性毒性反应。要求应无亚慢性全身毒性反应。

9. 血液相容性试验

9.1溶血试验

根据GB/T 16886.4的试验方法要求,测定材料在体外引起的红细胞溶解程度和游离血红蛋白。溶血率应≤5.0%。

9.2血栓形成试验

 

根据GB/T 16886.4的试验方法要求,并采用阴性对照或已经上市的同类产品作为对照,测定电极导线的体内血栓形成情况,电极导线的血栓形成程度应和对照相比无统计差异或优于对照。

 

对植入式心脏电极导线的动物试验基本要求

对于新研制的电极导线,在进入人体临床试验之前进行动物试验是必要的。

注:新研制电极导线的含义:材料、内径、涂层、形状、内部结构、导线头端固定的方式等发生变化或采用新的技术、新企业研制的导线。动物试验如下

动物试验目的主要是评价电极导线的有效性和安全性。

对于产品中涉及的连接方式或用途发生改变的模式或特征,由动物试验可以验证设备的功能、工艺、技术参数时,可考虑进行动物试验(根据产品改变的具体情况)。

动物试验的设计应尽量接近该器械在人体中的预期用途。应植入至少每组6例以上的动物/电极导线,同时观察急性期和慢性期指标,急性期1个月,慢性期3~6个月。应选择具有代表性的产品型号,如主动固定式和被动固定式、单极和双极分别进行验证。以便于得出有效的结论。

建议与电极导线配合使用的起搏器是已经过注册批准的,如是未批准的起搏器,则试验时应考虑该起搏器对试验结果的影响。

对电极导线动物试验要求和分析评价及结论描述应包括种类、型号、尺寸、材料、基本结构等内容。

 

一、动物试验的内容

1. 研究目标

1.1电极导线阻抗测量

验证电极导线阻抗测量特性在活体环境中能按照设计工作(例如极性确认、极性配置等)。

1.2对制造商标称的电极导线功能指标进行评估。

1.3感染控制

植入过程应按照临床使用要求在无菌环境下实施。对可疑的植入部位的感染应通过对潜在病原体的培养和鉴定进行评价。

1.4电极导线植入位置验证

对植入起搏器电极的位置确认可采用影像学或心腔内及体表心电图等证明。

2. 动物选择及试验过程

2.1试验基本条件

具备外科无菌手术条件,建议采用试验用犬、猪、猴、羊等通用动物。

2.2模型制备

建议根据需要建立合适动物试验模型来满足对试验产品主要功能验证的需要。建议每个型号的电极导线试验动物应不得少于6只。以体表心电图和腔内心电图显示房室分离并持续保持即视作达到模型制备成功。模型稳定性的评价:动物实验期间,体表心电图仍稳定地表现为Ⅲ°房室传导阻滞(Ⅲ°AVB)。

2.3电极导线植入方法及时间

按照人体临床使用的电极导线植入方法进行植入,植入后观察时间3到6个月,根据试验内容及目的确定。

2.4对于已上市电极导线发生特性改变时如头端面积、极间距等,制造商可根据其改变的具体情况酌情选择试验动物,但是其得到的试验结果应能支持其新特性的临床安全有效性。

3. 试验需记录的电生理指标

电极导线的电性能指标。动物的生理指标监测及试验后电极导线外观(如变性、破损、组织粘连、血液渗入等)和植入部位的情况(如组织增生、包裹、炎症等)的观察和分析。

 

二、动物试验分析评价及结论

制造商需对取得的动物试验数据进行最终的风险分析及评价,并得出研究结论。在试验时应对试验动物使用生理参数监护仪,监测动物的生理指标。试验结束后,对取出电极导线的外观和植入部位进行观察和分析。动物心脏应被完整切离并检查是否存在任何病变和/或损伤。提供描述手术前后动物活动情况的摘要。

因电极导线的一些功能特性依赖于起搏器,故电极导线的状态与起搏器的效能、安全性有关,建议进行以下方面评价,记录、分析检测数据以验证电极导线的功能和安全特性。

1. 感知

1.1通过足够的观察时间,评价感知的稳定性。

1.2用程控仪或起搏分析仪对感知的P、R波进行测量。

1.3如电极导线具有特殊功能,需进行评价。

2. 起搏管理

通过起搏器起搏管理功能,评价电极导线的稳定性和可靠性。

3. 电极导线阻抗测量

通过足够的观察时间,验证电极导线阻抗趋势的稳定性。

验证电极导线测量特性在活体环境中能否按照设计工作。

4. 植入性检测

在活体环境下用程控仪验证植入物性能特征。

5. 感染控制

对可疑植入部位的感染通过对潜在病原体的培养和鉴定加以评价。

6. 电极导线植入部位验证

 

对电极导线植入部位采用X射线成像术证明确认。

 

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来源:嘉峪检测网