摘要

药理毒理学研究是药物研发的重要评价内容，是创新药物应用于人体前的第一道防线。依据国际通行要求及我国法规要求，药物非临床安全性评价研究应当在通过药物非临床研究质量管理规范(good laboratory practice，GLP)认证的机构开展。虽然部分药理学研究和药动学研究并未强制要求在GLP条件下开展，但数据可靠性仍是基本要求，研究应满足合规要求，并可能会接受现场检查。本文通过对现场检查关注进行分析，讨论药理毒理学研究中的质量管理，探讨药理毒理学研究与检查中的风险管理，以期为药理毒理学研究机构通过质量管理体系建设提升研究质量提供参考，为药理毒理学研究核查管理工作提供借鉴。

关键词

药理毒理学研究; 现场检查; 质量管理; 合规要求

药理毒理学研究是探索药物机制、研究药物有效性和安全性的起始环节，是新药研发的基础性工作，研究结果直接指导临床试验设计，是药物评价与受试者保护的基础数据来源。药理毒理学研究包括药理学、毒理学和药动学研究，其中药理学研究表征药物的作用机制和药效学特征，毒理学研究评估药物对机体的毒性作用，药动学研究则会提供药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的信息。

药理毒理学研究是药品监管部门批准临床试验申请、新药上市申请的重要评价指标之一。因此，药理毒理学研究的质量和数据可靠性是支持药物评价与药品审评结论的基础，也是注册核查的重要组成部分。

1药理毒理学研究的合规要求与现场检查的法规依据

药品研制全过程应持续符合法定要求，《中华人民共和国药品管理法》中指出药物非临床研究应有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，保证有关数据、资料和样品的真实性[1]。在注册研制现场核查中，会通过实地确证、原始记录审查等方式，确认申报资料的真实性、准确性和完整性[2]。

新修订的《药品注册管理办法》首次提出基于风险开展药品注册研制现场检查[3]，并在《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》和《药品注册核查工作程序(试行)》等配套文件中[2，4]，规定了注册核查的启动原则和核查标准。其中《药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)》是药理毒理学研究现场核查的重要依据和指导原则[5]。

注册核查是指核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，围绕相关注册申请事项申报资料中涉及的研制和生产情况，对研制现场和生产现场开展的核查活动以及必要的延伸检查活动[2-3]。

药理毒理学研究现场核查主要是对药理毒理学情况的研究，包括药理和/或毒理研究的条件、方案执行情况、数据记录和结果报告等方面进行核查。基于注册需要和风险原则，可仅对部分药理毒理学试验项目的部分内容进行核查[5]。因此，现场核查的内容可能包括多个试验类型，也可能仅涉及某一种试验类型或者某一个试验，如非临床安全性评价研究、药效学试验、药动学试验等。此外，也会基于申报资料、举报线索等发起有因等类型的检查[2-3]。

2药理毒理学研究的质量管理要求

一般来说，药理毒理学研究包括药理学、药动学、非临床安全性评价和其他用于支持临床研究的评估[6]，研究单位包括注册申请人、通过药物非临床研究质量管理规范(good laboratory practice，GLP)认证的机构(以下简称“GLP机构”)与生物样本分析单位等合同研究组织、科研机构等。其中非临床安全性评价研究应当在GLP机构开展，体系及质量管理应持续符合GLP要求[7]。

如上文所述，药品研制全过程应持续符合法定要求。对于参与药理毒理学研究的非GLP机构，虽然不要求经过GLP认证，但其质量管理应满足研究真实、准确、完整的要求，可参照GLP执行。

《药品记录与数据管理要求(试行)》的适用范围是在中华人民共和国境内从事药品研制、生产、经营、使用活动中产生的，应当向药品监督管理部门提供记录与数据，其中包括对纸质记录、电子记录、数据管理的细化要求[8]，对药理毒理学研究的质量管理具有很好的实践指导意义。

3药理毒理学研究的质量管理关注考量

《药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)》将检查关注要点分为研究机构和人员、设施、仪器设备、受试物/对照品、实验系统、生物样本、原始记录部分。GLP将质量管理规范分为组织机构和人员、设施、仪器设备和实验材料、实验系统、标准操作规程、质量保证、资料档案、委托方等部分进行阐述。本文分别对药理毒理学研究中关键部分/环节的质量管理考量进行讨论和分析。

3.1 研究机构和人员

研究机构是开展药理毒理学研究的单位，应具有相应的人员、设施设备及质量管理体系。研究人员是药理毒理学研究的核心，只有科学、可靠、准确地获得试验数据，才能准确评价试验药物的安全性和有效性。

虽然严格来说，研究机构和人员的信息完整准确地呈现在申报资料中并不属于研究本身的质量管理。然而，机构与人员是重要的被评价内容。我国新修订的《药品注册管理办法》提出要基于风险启动注册核查，《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》中启动药品注册核查时考虑的风险因素包括品种因素和研发生产主体合规因素，其中合规因素主要依据合规历史进行划分。因此，研究机构和人员信息是评价合规风险因素的基础。

较易忽视的问题包括某一试验在多个研究机构开展但申报资料中仅报告一个研究机构，未报告委托检测机构、病理报告出具单位等机构。

在人员管理方面，教育背景、持续培训是研究人员(尤其是关键人员)履职与管理的重要保障。例如，美国FDA曾在一份警告信中将未完整记录和汇报未预期异常、偏离情况等问题的责任归属于试验项目负责人[9]。

3.2 标准操作规程(standard operating procedure，SOP)

从质量管理体系建设角度，流程管理是质量管理的核心部分，既体现管理层的管理承诺，又是实际工作的操作性保证，是降低主观性的保障。其在药理毒理学研究中的直接体现就是SOP，即为了有效实施和完成某一药理毒理学研究具体操作而制定的标准和详细的书面规程。其核心是将细节进行标准化，减少试验中每项工作不必要的差错，从而保证药理毒理学研究的质量。

一般来说，GLP机构均建设了相对完善的能涵盖基本研究过程的SOP体系，但易忽视对特殊试验过程或特殊试验步骤的SOP制定; 机构虽然会有基本的SOP培训，但也偶见未对试验人员进行相关试验操作培训的缺陷。

相较于GLP机构，研发类实验室在现场核查中被发现存在更多的SOP相关缺陷，如未制定试验关键操作的SOP、未开展SOP培训、研究人员未遵循SOP要求等。

3.3 设施和仪器设备

完整配套的实验设施和仪器设备是药理毒理学研究顺利进行和高质量完成的重要保障，是确保试验数据准确性和可靠性的基石。例如，符合标准的动物设施能够确保实验动物处于健康稳定的状态，避免因环境因素导致动物生理状态波动，进而影响实验结果。

药理毒理学中的设施主要是动物设施。由于申请“实验动物使用许可证”需要满足动物设施的相关要求，因此研究单位大多会重视动物设施的硬件建设，而软件建设是质量管理的薄弱点。

在仪器设备的管理中，一方面是仪器设备自身的校准、验证、确认、维护应能持续满足预定用途，并按预设规定使用、记录与维护; 另一方面，当前的仪器设备大多配备计算机系统，计算机系统管理与数据可靠性是保障研究质量的关键环节，也是整个药理毒理学研究中最薄弱的环节之一。

虽然帐号登录、权限管理、审计追踪、数据备份的重要性均已引起广泛认可与关注，然而，未进行权限设置或权限设置不合理、未开启审计追踪、电子数据未进行归档或备份等缺陷在现场检查中仍时有发生。

3.4 受试物与对照品管理

受试物是药理毒理学研究获得可信结果的基础。如果受试物存在问题，药理毒理学研究的结果可能失去了技术评价的价值，甚至可能误导新药的后期开发。受试物的管理应该满足对受试物/对照品的保护、对实验动物的保护、对研究人员的保护。

受试物在使用前通常经过运输、保存、领用、配制、配制后保存等过程，这些过程均可能影响受试物性质，从而影响药理毒理学研究的结果。运输、交接与存储/暂存、领用/发放/使用/返还、配制/分析/留样等整个管理链条的各环节均应按方案和SOP执行，并需要保存完整记录。偏差与异常情况应被记录、分析，并在总结报告中体现。

随着制药行业的发展，被评价药物中包括越来越多的生物制品、细胞产品、复杂制剂、药械组合产品等，药理毒理学研究单位难以独立判断受试物性质，无法独立开发分析方法，因此越来越强调与委托方的沟通与交流，共同保证对受试物/对照品的科学管理。

当受试物属于精神类药品时，应按照精神类药品的管理要求单独控制管理。

3.5 实验系统管理

药理毒理学研究目的是阐明药物的药效作用、作用机制、毒性反应特征，预测药物的临床有效性和安全性，判断其能否进入临床试验，并为临床试验的设计和临床合理用药提供参考，所以合理选择实验系统是药理毒理学研究的重要基础。除实验动物外，药理毒理学研究还可能使用到离体器官及组织、体外培养的细胞、细胞膜片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。

实验动物的管理重点包括来源记录、给药前适应性训练与确认、给药后观察、异常情况处理、治疗用药物记录与报告等。

对于体外实验系统，容易发生的缺陷包括未见细胞来源证明、无细胞的复苏/冻存/使用管理记录、细胞传代记录不完整、机构自行制备失活细胞时未见制备记录等。

3.6 生物样本

在药理毒理学研究过程中，可能会收集各种生物标本(组织、血液、其他体液)进行分析。不同的生物样本具有不同的稳定性要求，这就要求机构应完整保存生物样本采集、标识、运输、保存、交接、处理、分析检测等过程的相关记录。

特别是在动力学相关试验中，给药与生物样本采集的时间、生物样本交接与运输/存储条件、前处理过程等均需要完整记录。虽然《药品注册核查要点与判定原则(药物临床试验)(试行)》中的“生物样品分析部分现场核查要点”适用范围不包括药理毒理学研究，但对于生物样本检测分析的质量管理具有非常好的参考价值，无理由数据选用/弃用、重分析等都是质量控制与质量保证的重点。

3.7 原始记录

原始记录是证明申请人或其委托人确实进行了相关研究工作的有力证据。通过原始记录可以清晰地了解到研究工作的开展过程和实际操作情况，真实、规范、完整的原始记录才能够保证药品研究结果的真实可靠。

《药品记录与数据管理要求(试行)》是对原始记录管理的良好参考，全过程信息真实、准确、完整和可追溯是原始记录管理的根本原则。《药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)》中明确规定: 编造或者无合理解释地修改试验记录是核查认定“不通过”的情形之一。

虽然“计算机化系统”“数据完整性”2项术语经常共同出现，但对数据完整性的要求同样适用于纸质记录。对于纸质记录，原始数据应当直接记载于规定的记录上，记录的设计与管理应满足实际用途，采取防止替换或篡改的管理方式。

若采用不受控的普通办公文档记录试验过程，仅在归档时打印，则不能保障记录的及时性; 若使用预设的步骤描述作为操作记录，则无法体现实际试验过程; 纸质记录采用不受控打印纸，并且管理流程无法保证及时归档，则无法防止记录替换。在记录操作层面，若关键环节记录缺失则无法还原试验过程，若修改记录不规范则无法避免无理由修改。

此外，药理毒理学研究资料作为药品注册申报资料中的重要组成部分，为开展药物临床试验和/或药品上市提供重要的非临床有效性和安全性信息，申报资料的真实完整对审评员准确评估药品的安全性和有效性具有非常重要的意义。现场检查也发现有申报资料数据/分析错误、与原始记录不一致、报告内容不完整等缺陷或未对异常情况或方案偏离进行分析与报告的情况。

4药理毒理学研究中的风险管理

对于全行业而言，风险管理都是当前的通用管理理念，国际标准化组织(International Standard Organization，ISO)在各标准基础上，发布系列风险相关标准，包括: ISO31000《风险管理原则和指南》、ISO31010《风险管理风险评估技术》、ISO31004《风险管理ISO31000实施指南》、ISO31073《风险管理术语》等，提供各行业通用的质量管理框架和原则。随着ICH Q9《质量风险管理》、Q10《药品质量体系》等文件的广泛使用与遵循，风险管理理念在制药行业也逐步实现向各环节的转化与应用。对于注册核查而言，基于风险开展核查主要体现在2个维度: ①检查计划，包括被核查单位的选择、研究项目的选择等。②检查现场的关注重点与抽查内容。

我国新版《药品注册管理办法》要求，审评过程中基于风险启动药品注册核查，相关技术机构应当在规定时限内完成核查。基于风险的基础是识别风险、评价风险。《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》中提出，基于品种因素和研发生产主体合规因素进行风险程度/情形划分，在研发生产主体维度，风险程度划分主要依据历史监督评价结果。

参考药品生产场地的基于风险的检查，国际药品认证合作组织(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme，PIC/S)对药品监管机构良好操作规范(good manu facturing practice，GMP)检查体系的审计清单中也包括了基于风险制定检查计划的要求，并提供《基于风险的GMP检查计划推荐模型》，以指导检查机构制定检查计划时基于风险确定检查频率、范围以及场地的检查优先级排序。在检查场地风险评级中主要包括场地内在风险(生产过程、产品复杂性等)与上次检查的合规风险两方面[10-11]。

从监管科学的角度来看，监管数据是宝贵的评价基础，标准化的数据积累是数据有效使用的基础，评估工具的开发与应用则是有效提及数据信息的基础。随着数字技术的广泛应用，针对监管方使用需求的数字化风险评估工具的开发将有利于促进对风险的识别与评价，为监管决策提供有用信息。其中，监管数据的数字化和标准化是开发与应用评估工具的基础。依据《药物非临床研究质量管理规范检查要点和判定原则》《药品注册核查要点与判定原则(药理毒理学研究)(试行)》等指导文件，当前已实现检查发现问题的数字化标识。在此基础上，领域内已有关于风险评价工具的探索研究[12-13]。

5讨论

药理毒理学研究是药物研究与评价中的重要组成部分，其质量管理的重要性已无须赘述。药理毒理学研究机构要充分理解数据可靠性的相关要求，对数据产生过程进行质量控制。

除法规要求外，药理毒理学研究中的质量管理还可以借鉴与参考其他相关质量管理理念，例如: ICH Q8《药品研发》中提出，采用质量源于设计和质量风险管理有助于推进以科学和风险为基础的管理模式[14]。ICH Q9《质量风险管理》指出对质量风险管理正式性的理解会使资源得到更有效的利用，但主观性可以直接影响管理和决策的有效性，因此管理并最大限度地降低主观性非常重要[15]。ICH E8《临床研究的一般考虑》认为研究的主要目的应反映研究问题，并清晰明确地表述，研究的质量应与研究目的相符，并提出识别关键质量因素的考虑[6]。虽然这些文件的适用范围并不一定包括药理毒理学研究，但质量管理方面的先进理念是值得学习与借鉴的。

随着基础研究与工程技术的发展，药物研发与评价已进入新的阶段，并持续快速发展，颠覆性治疗产品不断出现，先进评价方法层出不穷，数字化系统等现代化管理工具已得到广泛应用。因此，对药理毒理学研究的质量管理也应在先进理念的指导下，充分借鉴其他行业或领域的经验，采用系统与科学的方式选用相称的质量管理方法。

先进的质量管理不仅应用于研究本身，也是现场核查等合规评价的要求。合理运用数学模型，使模糊的风险具象化，为被检查机构提供预防风险和纠正问题的量化信号，为监管方实现更清晰的“风险画像”，通过计算机技术辅助，进一步提高风险评价效率，这将是监管科学中具有实践需求的研究方向。