本指导原则适用于表面含有银、碘或抗生素涂层的骨科植入物以及基体中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能评价的相关要求；对于含有其他抗菌成分的骨科植入物也可以参考。本指导原则不包含对纳米抗菌涂层（例如纳米银等）的骨科植入物的相关要求。对于相关产品除抗菌性能之外的性能评价，可以参考。

骨科植入物的结构与组成

骨科植入物产品的结构及组成包括但不限于所含组件、基体选用材料及符合标准（如适用）、材料牌号信息、抗菌物质成分及符合标准（如适用）、交付状态、灭菌方式、产品有效期信息。对于抗菌物质，应详细描述其设计依据、作用机理和主要作用方式。若器械中包含活性药物成分（API）或药物，需描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式和来源等，具体可参考药械组合产品指导原则。

对于存在多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别，采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号规格的结构组成、产品特征、性能指标、功能等方面加以描述。根据产品特征，明确产品的几何尺寸。

骨科植入物的主要风险

开发者需对产品全生命周期实施风险管理，开展风险管理研究（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、疲劳所引起的危险、由抗菌物质引起的风险等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。考虑到药械组合产品的特殊性，特别关注组合产品的生产和使用相关的风险，采取适宜的风险控制措施。

骨科植入物的性能指标

1.对于抗菌涂层，应考虑制定以下性能指标：

表面质量（包括外观、表面缺陷、表面粗糙度、颜色与色泽）、涂层厚度、涂层形貌（如适用）、涂层与基体结合强度（如拉伸强度、剪切强度、划痕强度等适用于评价该项目的性能指标）、涂层硬度（如适用）、抗菌物质含量及释放特性、接触抗菌理化特性指标、抗菌性指标、无菌等。

2.对于含抗生素骨水泥产品，性能指标需根据产品特性制定，包括但不限于：

外观、稳定性、内容物精度、挤入度（如适用）、凝固特性（面团时间、凝固时间、最高温度）、平均抗压强度、抗弯模量、抗弯强度、环氧乙烷残留量等理化指标；对于所含抗菌药物，需制定药物定性、定量指标、抗生素释放量、抗生素维持有效释放量的最长时间、抗菌性能指标；无菌等。

骨科植入物的研究要求

1化学/材料表征研究

1.1含银抗菌涂层

对于含银抗菌涂层的骨科植入物，开展银涂层制备工艺、涂层的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物质含量等研究。

1.1.1含银抗菌涂层的成分表征

开发者需明确含银抗菌涂层的化学成分、含量、分布、物相组成，如适用，还应包括基体与抗菌涂层之间的过渡层、复合涂层各层的化学成分、含量和物相组成的表征，明确抗菌物质相关信息，如银单质、银合金、银离子化合物（如AgNO3等），开展抗菌涂层成分表征研究。

例如，对沿含银涂层和过渡层厚度方向上的含银抗菌物质的成分及含量变化趋势（沿厚度方向）进行研究。

1.1.2涂层厚度和结构

开发者需明确涂层厚度、公差范围、结构（如涂层梯度设计、层数）等，采用合适的测试方法，开展涂层厚度、结构等的筛选依据和研究。

1.1.3表面形貌分析

涂层的表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，开发者需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，开展涂层表面粗糙度、微观形貌等研究。

1.2多孔载碘抗菌涂层

1.2.1涂层的成分表征

开发者需明确多孔载碘抗菌涂层的制备工艺，明确所含抗菌物质的化学成分及含量、物相组成，例如，含碘涂层植入物的抗菌物质相关信息，如碘单质I2、碘化合物（有机物、无机物等），开展抗菌物质成分表征研究。

1.2.2涂层厚度和结构

开发者需明确涂层厚度、公差范围、多孔结构（如孔径、孔分布情况）等，采用合适的测试方法，开展涂层厚度、结构的研究研究。

1.2.3表面形貌分析

多孔载碘抗菌涂层的微观表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，开发者需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，开展涂层表面粗糙度、微观形貌（例如，微孔涂层需表征微孔的截面形状、孔径范围、深度、单位面积数量等）等研究。

1.3含抗生素涂层

对于含抗生素涂层，开展抗生素涂层与基体的装载工艺、药物定性定量研究、抗菌涂层和装载层的理化性能表征、药物涂层在植入物表面的分布等研究。

1.3.1开展药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散等研究；药物定性、定量研究可参见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。

1.3.2对于药物同载体聚合物混合形成的涂层，开发者应对载体聚合物的材料选择进行论证，如聚合物的平均分子量、分子量分布、旋光度（如适用）、聚合物同基体材料弹性模量关系、可降解聚合物涂层的降解特征、聚合物与组织的生物相容性等。

对于载体聚合物材料，建议开展以下信息研究：

1.3.2.1物理化学基本信息，如平均分子量（特性粘数）、分子量分布、玻璃转化温度（Tg）、熔化温度（Tm，如适用）、密度等。

1.3.2.2化学结构，共聚物应明确不同结构单元比例。

1.3.2.3载体聚合物在涂层中作用机理。

1.3.2.4聚合物鉴别，如红外光谱或任何其他表征及分析方法。

1.3.2.5聚合物中催化剂、溶剂、单体等杂质的残留水平。

1.3.2.6混合物应明确各成分的重量百分比。

考虑载体聚合物材料以及药物涂层配方对终产品的性能具有重要意义，如材料发生老化、配方比例或载体聚合物对药物稳定性产生影响，则可能对终产品性能产生显著的影响，因此开发者应对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互作用进行评价。

1.3.3开展该产品与已获准进入中国市场的含抗生素涂层产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较研究。

1.3.4开展含抗生素涂层骨科植入物的生产工艺流程及关键控制点的研究，重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究、医疗器械与药物相互作用的研究。

1.3.5开展含抗生素涂层骨科植入物中药物含量选择依据、载药基质选择依据（如适用）、可降解基质的降解特性及降解产物安全性（如适用）的相关研究。

1.3.6开展药物涂层在植入物表面的分布研究，包括：

1.3.6.1药物涂层完整性

药物涂层完整性表征是对药物涂层外观的定性评估。需在各种放大倍率下直观地表征涂层属性和覆盖异常。表征需在代表整个涂层表面的区域上进行。

1.3.6.2药物涂层厚度

药物涂层厚度应采用定量表征，测量产品表面多个代表点的局部药物涂层厚度。需选择适当的测量位置和测试次数，测试段数量的选择可参考药物涂层完整性和药物涂层均匀性的结果。对特定特征或标志处（如孔槽、螺纹处等）也应当评估。厚度测量方法包括使用直接测量或轮廓测量的横截面成像法。

1.3.6.3药物涂层均匀性

药物涂层均匀性宜采用定量表征，将实际区域药物含量与预期片段药物含量进行比较。测试段的尺寸（如长度、面积或质量）和被测产品分段数量的选择应有合适的理由。

1.4含抗生素骨水泥产品

对于含抗生素丙烯酸树脂骨水泥，按照《人工关节置换术用丙烯酸树脂骨水泥注册技术审查指导原则》，开展理化性能、工作特性曲线、单体残留评价、动静态力学性能研究。

对于含抗生素骨水泥产品，开发者还需开展相关申报研究，包含但不限于：

（1）开展产品设计的立题依据研究，明确添加药物的目的、作用、工作机理及其必要性；

（2）开展药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散的验证研究；开发者需开展药物的药学、药理毒理研究；

（3）开展该产品与已获准进入中国市场的含抗生素骨水泥产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较的研究；

（4）开展含抗生素骨水泥产品的生产工艺流程及关键控制点的研究，重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究、医疗器械与药物相互作用的研究；

（5）开展含抗生素骨水泥产品中药物含量选择依据的相关研究。

2物理和机械性能研究

建议开发者参照相应骨科植入物的指导原则和标准试验方法对系统或组件进行相关物理和机械性能研究。开发者需结合产品在各项物理和机械性能试验中的受力情况、产品的结构设计、规格尺寸等因素，分别选取最差情况开展试验，并开展最差情况的选择依据研究。若申报产品通过与同品种产品对比方式论证相关性能的可接受性，可优先选择材料、结构、工艺相同或相近的产品进行比较。

针对表面含有抗菌涂层的骨科植入物的特点，开发者应关注涂层与基体的结合强度、涂层制备工艺对基体材料的影响，并进行相关验证。针对含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），应关注抗生素对基体材料的影响，并进行相关验证。

2.1涂层与基体的结合性能

开发者需开展涂层与基体的结合性能研究，如抗拉、剪切粘结强度、涂层与基体的附着力（如采用划痕法、洛氏压痕法测定）等，考虑含抗菌涂层的植入物预期使用部位的受力情况以及产品与其他组件在体内配合使用情况，研究在产品表面、组件配合接触面受到静态和疲劳载荷时，抗菌涂层发生开裂、剥离、磨损等失效以及改变抗菌物质释放行为的风险，开展针对上述风险的相关研究，论证其可接受性。

2.2涂层制备工艺对基体材料的影响

开发者需开展抗菌涂层制备工艺流程图及关键工序的质量控制点，结合制备工艺方法研究涂层制备工艺对于基体材料可能产生的不利影响，如降低基体材料的疲劳性能、耐腐蚀性能等研究，研究论证涂层制备工艺对基体材料不利影响的可接受性。

3抗菌物质释放/接触抗菌特性研究

对于释放抗菌产品，需考虑抗菌物质的成分、含量、表面形貌、受力情况、与体液的接触面积等因素，研究单位面积抗菌涂层或抗菌物质释放区域在模拟体液中的抗菌物质（如银离子、碘单质等）释放速率、释放浓度与维持有效抑菌浓度释放时间的关系，开展抗菌物质释放特性的研究，论证涂层抗菌物质释放性能的临床可接受性。如果过渡层存在降解及腐蚀风险，需研究过渡层物质的释放特性，开展研究分析论证其临床可接受性研究。

对于含抗生素的产品，开发者需开展药物释放的研究，药物体外释放研究可参见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。同时，结合含抗生素骨科植入物释放药物的速率及局部抗生素浓度变化、最低抑菌浓度（MIC）、防耐药变异浓度值（MPC值）等，明确小剂量局部使用抗生素是否引起耐药性，并开展相关的分析验证。

对于接触抗菌产品，需根据具体的接触抗菌机理（如表面微观结构产生物理作用抗菌、表面抗菌物质或材料通过化学作用或产生表面极化电位差发挥抗菌作用、物理作用和化学作用相结合等）设计相应试验，研究产品预期发挥接触抗菌作用的表面微观结构、材料/化学性能、电学性能等，结合体外和体内抗菌研究，开展研究资料分析论证其临床可接受性研究。

4体外抗菌性能研究

针对产品宣称的抗菌效果，采用体外抗菌试验进行验证。对于体外抗菌研究，需考虑产品拟使用部位及感染类型，根据产品不同抗菌机理（如通过释放抗菌物质、接触抗菌、释放和接触抗菌相结合等作用方式达到抗黏附、降低浮游菌水平、抗生物膜等目的），模拟临床使用环境，设计试验评价产品抗菌有效性。选取合适的菌种及配套培养基、培养方式、接触方式，如菌落数/细菌数量计算、细菌形态观察、活死细菌染色、抑菌圈观察。体外抗菌试验的设计可参考GB/T 20944《纺织品抗菌性能评价方法》、GB/T 21510《纳米无机材料抗菌性能检测方法》、SN/T 2399《抑菌金属材料评价方法》、SN/T 3122《无机抗菌材料抗菌性能试验方法》、YY/T 1477.1《接触性创面敷料性能评价用标准试验模型 第1部分：评价抗菌活性的体外创面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果评价方法》等标准的适用部分或参考文献，需明确试验设计的依据，开展菌种、染菌模式、接触方式、作用温度及时间、观察方式设定、对照组选择的依据及合理性分析研究。

对于细菌的选择，需选择临床使用环境植入物感染相关的菌株，一般应包含革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，可采用金黄色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大肠杆菌（E. coli）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和绿脓杆菌（P. aeruginosa）等进行研究，对植入体表面抗菌性能选取适用的指标进行表征，如释放抗菌性能表征、抗菌材料的脱落、表面杀菌性能表征、表面抗黏附性能表征等，可采用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）对细菌形貌进行观察，采用活死染色等观察细菌膜通透性的变化。可根据以上试验条件测定达到预期抗菌效果的产品上抗菌物质的最低有效浓度（MEC），以每单位表面积浓度或每产品浓度表示，研究抗菌功效和抗菌成分有效浓度的关系。

5生物学特性研究

产品的生物相容性评价需涵盖终产品，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）中的审查要点进行风险评价，充分考虑抗菌物质持续作用时间、腐蚀、药物代谢/半衰期等因素的影响，必要时，根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、刺激或皮内反应、致敏性、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、植入、材料介导的致热性等。  

对于产品所含药物可能影响生物学试验结果的，开发者可结合药物的作用方式、临床获益论证药物引入的生物学风险是否可接受。

当产品含有某种已经获得批准用于其他用途的抗生素时，开发者可结合药品安全性资料评价产品的安全性，但需考虑新的组合方式是否会使已经确定的或已经了解的安全性、有效性发生改变。如产品使局部或系统的药物暴露大于已经批准的药品剂量范围，则可能还需要进行附加的安全性研究。

6动物试验研究

需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。

动物模型的选择需根据免疫系统、细菌耐受、体内环境稳定性等选取，试验设计方面注意样本量和评价方法的科学性。对实验动物种属、感染模型、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括药物选择、单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间等）、组别设计及试验分组（试验组和对照组情况）、观察时间点、抗菌效果评价指标、数据收集及处理分析等具体试验情况应予以明确，模型应涵盖所申报产品的适用范围和抗菌机理。建议在模拟临床使用的状态下进行试验，如：试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所预期接触人体部位具有的微生物的状态相似。试验观察指标可根据试验目的和产品特点包括以下内容：体重及体温监测、影像学评价（X-ray、Micro-CT等）、血液学指标、尿液、细菌活力监测、大体观察、组织病理学分析、抗菌成分检测等。

7安全性研究

对于含新抗菌材料产品，需开展涂层体内安全性研究，如抗菌材料在体内的降解、吸收、分布、代谢和排泄途径的研究资料，并确定其在组织中的蓄积和存在形式。

8清洗和灭菌研究

8.1清洗

明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，开展经清洗过程后加工助剂残留控制的验证研究。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。

由于清洗过程可能存在的表面助剂残留、助剂与抗菌物质反应以及抗菌物质减少等，开发者需考虑清洗工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，开展相应研究论证可接受性。

8.2灭菌研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。

8.2.1生产企业灭菌

对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需开展灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。

由于灭菌工艺可能导致抗菌物质改性、失效等，开发者需考虑灭菌工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，开展相应研究论证可接受性。

9磁共振兼容性研究

申报产品若预期在磁共振（MR）环境中使用，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估，关注磁共振成像对药械组合产品上药物活性的影响(如致热)。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，研究报告相关信息在说明书中予以明示。

如开发者未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。

10稳定性研究

申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》开展产品稳定性研究。

货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等。若开发者开展其他医疗器械产品的货架有效期验证研究，则需开展其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的研究。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别开展验证。

需开展运输稳定性验证研究，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验、模拟恶劣运输环境及储存条件（如温度、湿度）等，开展运输稳定性验证研究，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。

由于可能存在抗菌物质对包装材料的氧化、抗菌物质与包装材料发生化学反应等风险，从而影响货架有效期或者产品表面产生有害物质残留等，开发者需考虑抗菌物质对包装材料的影响、可能产生的有害物质、抗菌物质改性或失效等风险，开展相应的稳定性研究，开展货架有效期内抗菌物质有效性验证研究，论证其可接受性。

开发者需关注抗菌物质在储存有效期内的化学变化、释放对于产品安全性和有效性的影响。对于药械组合产品，应进行长期的稳定性测试以定义产品货架有效期内的药物特性。对于药物相关的稳定性，建议参考药品相关指导原则进行稳定性研究，如对放置条件的选择等。