α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯为主体，单独和/或改性剂及辅料复配而成的医用粘合剂，适用于体表切口的局部封闭、在其他方法无效的情况下体内组织创面的辅助粘合封闭和小血管的栓塞治疗，本文要求也适用于与该粘合剂配套使用的器械与工具。

α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂的研发实验要求

1、物理性能

包括产品外观与单元体积，组成成份及其含量，粘度^[a][厘泊（cps）]，主体成分的纯度，含水量，固化时间^[b]，粘合强度，水中成膜的屈挠性、硬度、脆性，粘合剂的聚合热^[c]、其他指标（如：配套器械的结构特征）。

a.粘度：是指成品液体粘合剂的粘度，是主体成分稳定性的主要指标，如果粘度太大，会使粘合剂从涂抹器尖端中挤出困难。

b.固化时间：是指粘合剂充分聚合，在无需辅助的情况下使伤口边缘保持贴合的时间。固化时间也是产品从传入涂抹器到达测试装置达到最大温度所需时间。

c.聚合热：α-氰基丙烯酸酯类粘合材料的聚合作用一般是放热反应。释放热量可采用固化（聚合）率和手术区使用产品的量及涂抹的面积及厚度来进行控制。聚合产生的热量可能造成患者不适，甚至组织损伤。因此，建议提供聚合热数据以及确定聚合热的测试方法。

用作软组织手术粘合或密封时的组织粘合强度，还应根据适用的试验评价以下主要粘合特性：搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度和伤口闭合强度。以下方法或等效方法可用于支持上述的性能测试：

①YY/T 0729.1-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分:搭接-剪切拉伸承载强度》

②YY/T 0729.2-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法第2部分:T-剥离拉伸承载强度》

③YY/T 0729.3-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法第3部分:拉伸强度》

④YY/T 0729.4-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法第4部分:伤口闭合强度》

预期用于皮肤局部封闭的辅助伤口闭合器械，需制定辅助器械的强度要求，如对皮肤边缘对合组件的能力进行力学试验评价，以确保能在使用粘合剂前提供足够的使皮肤边缘保持对合的拉伸强度和粘合强度。建议根据适用的试验提供辅助伤口闭合器械的以下试验资料：剥离试验（Peel testing）、蠕变试验（Creep testing）、拉伸试验（Tensile testing）。以下三种测试方法为皮肤对合的试验方法，这些方法或其他等效方法可用于支持上述的性能测试：

①ASTM D3330/D3330M-04压力敏感胶带粘附剥离的标准试验方法

②ASTM D3654/D3654M-06压力敏感胶带剪切粘性的标准试验方法

③ASTM D882-09薄塑料膜拉伸性能的标准试验方法

应包括适用于涂抹器及其组件设计的功能性力学试验。

2、化学性能

包括酸碱度（pH值）、重金属含量、不期望物质的残留量（如：甲醛、二氧化硫、五氧化二磷、对苯二酚等，可通过如气相色谱、核磁共振或质谱法分析等方法测定）、固化后产物及单体残留、降解特性等。

其中降解特性直接影响产品的粘合性能和生物相容性，建议参考GB/T 16886.13进行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一个指示性指标。α-氰基丙烯酸酯粘合材料，可经水解降解成甲醛、小寡聚体及其他降解产物。应对主要降解产物（如：甲醛）做定性、定量分析。医学期刊和相关研究中已有关于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副产物甲醛导致细胞和组织毒性的报道，例如α-氰基丙烯酸酯粘合材料的降解产物可在组织中蓄积并导致明显的组织毒性，表现为急性和慢性炎症反应。有文献指出可通过增加烷基的长度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量来减少甲醛的形成速率。

因此，建议提供水解降解研究数据来明确粘合剂组分及降解产物的含量。建议对以下成分的含量进行水解降解研究监测：

①添加剂

②单体

③降解产物

建议使用气相、液相色谱法或其他更灵敏的方法对在50℃经过15天生理盐水提取的材料降解副产物进行分析测定。分析操作应使用百万分之一（ppm）敏感度进行。

配套使用器械的理化性能应包括外观、组成、材料、尺寸、使用性能、化学残留、紫外吸光度、易氧化物、pH值等指标。

3、生物相容性评价
α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂应根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间，按GB/T 16886.1标准的规定要求进行评价。体表使用的产品宜按24小时至30天长期使用产品的要求，体内使用的产品应按大于30天持久使用产品的要求进行生物学评价。配套的器材与工具则按体表小于24小时短期使用产品的要求进行生物学评价。除无菌、热原项目外，根据粘合剂、配套器材与工具的使用时间选择如下项目进行生物相容性评价：

（1）细胞毒性

（2）致敏性

（3）刺激性或皮内反应

（4）急性全身毒性

（5）溶血

（6）亚急性/亚慢性毒性

（7）遗传毒性（Ames回复突变、染色体畸变、小鼠淋巴瘤突变）

（8）植入

（9）降解

其中，亚慢性植入研究持续时间应模拟聚合成品器械的预期使用来制定。试验材料应被植入至或接近预期使用部位。应评价粘合剂的全身毒性和植入后的局部反应，还应对大体病理学（肉眼可见的病理改变）和组织病理学进行评价。

体表使用的产品虽然预期与人体接触时间不超过30天，但其在临床使用时有植入真皮层或皮下的可能，因此应对其进行植入、亚慢性毒性评价。

应对氰基丙烯酸酯单体、阻聚剂等组分进行分析，可将已发表的与每个器械相关的局部（即局部使用）和全身性副作用的毒理学文献信息作为生物相容性评价的一部分，同时也应对可引起毒性反应的成分、剂量以及直接与患者接触的相应剂量进行安全性评价。

应进行代谢动力学研究以确定产品的吸收、分布、代谢、清除的途径和机理及清除时间。如果产品能被代谢，或者转化成可引起毒性的分子实体，代谢动力学研究应明确每一种毒性成分随时间变化和清除情况。研究应一直进行到不再能检测到任何毒性成分为止。研究应清楚地表明毒性成分的最终去向。在进行临床研究前，代谢动力学或其他数据应证实任何潜在毒性物质都不会引起安全性担忧。

4、灭菌工艺研究

α-氰基丙烯酸酯类粘合剂应采用适宜的灭菌的方法，无菌保证水平（SAL）应达到1×10^－6。产品灭菌过程还应开展以下方面的确认：

（1）产品及配套使用器械与灭菌方法的适应性

（2）产品及配套使用器械的包装与灭菌工艺适应性

申请人还应提交α-氰基丙烯酸酯类粘合剂及其配套使用器械的灭菌验证报告。

5、有效期验证

建议进行有效期验证来支持企业确定的产品有效期。稳定性研究应监测产品的主要参数以确保在有效期期间粘合剂可正常使用。

建议有效期验证至少应监测以下参数：含水量、固化时间（秒）、粘合强度、粘度、颜色、无菌性、涂抹器挤出力、涂抹器性能等。

建议在研究过程的几个时间点对代表性老化样本进行实时稳定性试验。例如，进行12个月的实时稳定性研究时，建议在标签注明的温度下存放，并对包装好的成品进行试验。建议在第1、3、6、9和12个月时进行试验来对每个时间点的稳定性进行评价。

6、包装研究

产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等），提交产品的包装验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适合性。

直接接触粘合剂的包装容器的技术要求，建议参考《直接接触药品的包装材料和容器标准》提供注册或证明文件，还包括：
a）包装材料的配方；

b）包装容器的质量标准，包括符合国家标准的证明文件、企业接收包装容器的验收标准；

c）包装容器的全性能检验报告。

如使用新型包装材料可以参考药品审评中心起草的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性研究技术指导原则（试行）》、YBB 0014-2002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》中规定选择合适项目进行验证，提供产品与包装容器相容性试验研究数据。

7、动物试验

建议根据产品预期用途在适合的动物模型中进行器械的性能特性评价。这些试验应能代表产品用于临床的使用方法，应对动物试验中粘合剂的用量和产品临床用量进行对比，还应提供对动物模型选择依据和限制的论证。

例如，用于体表切口的局部封闭时，建议可选择小型猪模型。试验应对炎症反应、正常愈合以及延迟愈合、伤口开裂、组织不良反应和感染等情况进行评价，并视情况评价其组织病理学。

动物试验应与产品临床使用部位和使用方法相适应，包括以下内容：

（1）模型选择的依据

（2）试验中使用的治疗参数[如:使用方法（点状粘合或薄层喷涂）、使用剂量等]与建议用于人体的治疗参数的比较

（3）试验方案和方法

若已有同类产品上市，建议选择同类已上市产品作对照。

（4）结果（包括各项研究的原始数据）

（5）结论

8、其他

α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂的主要风险与解决办法

GB/T 2794

GB/T 16886.1

GB/T 16886.17

GB/T 14233.1

GB/T 14233.2

YY/T 0313

YY/T 0466

YY/T 0681

YY/T 0729