国家药品监督管理部门对中药注射剂强制实施指纹图谱质量控制，其作为对照药材鉴别模式的延伸，虽能提供更丰富质量信息，但中药成分天然不稳定性使其成为体系构建的瓶颈。本文聚焦该体系构建，探讨通过推动药材GAP实施、采用提取物投料控制原料质量，优化提取工艺与采用混批勾兑技术稳定生产，结合品种特性制定标准规范，及多部门协同保障落地等策略，以期为解决中药注射剂质量稳定问题提供参考。
Part.00引 言
中药注射剂的质量控制是保障其临床安全与有效性的关键,国家药品监督管理部门对中药注射剂强制性实施指纹图谱质量控制手段以来,这一模式已引发生产、教学、科研、药检等多领域的广泛关注。作为中国药典中对照药材薄层色谱鉴别模式的自然延伸与逻辑发展,色谱指纹图谱通过提供综合且可量化的质量信息,突破了传统单一成分检测的局限,更贴合中药多成分、多功效的特色。其以整体性和模糊性为基本属性,强调对色谱完整面貌的综合考量,却也面临中药化学成分天然潜在不稳定性的挑战。因此,进行中药注射剂指纹图谱质量控制体系构建研究具有十分重要的现实意义。
Part.01中药注射剂指纹图谱质量控制体系概述
1.1技术要求
中药注射剂指纹图谱质量控制的技术要求中,专属性体现为通过色谱特征有效区分不同品种,如依据整体图谱及特定成分差异辨别人参与西洋参,确保识别的唯一性;重现性需以规范的实验操作、定量的取样标准为支撑,通过对对照药材的准确鉴定和试验条件的统一,实现图谱结果的可重复呈现;实用性则要求该技术能融入实际生产与检验流程,在保证鉴别效能的同时,避免过于复杂的操作,适应中药产业各环节的应用需求。
1.2标准规范
对照药材选择需经充分实验基础且由检定所颁发，应用时以完整色谱为参比与供试品比对,可弥补化学对照品专属性不足的局限;实验操作强调量化取样与规范流程,虽无硬性技术要求,但需通过统一条件实现结果重现与色谱清晰;指纹图谱评价需依据品种特性设定针对性宽容度,侧重真实性鉴别与初步质量判断,避免采用统一尺度对待千差万别的品种[1]。
1.3管理机制
国家药品监督管理部门对中药注射剂强制性实施指纹图谱作为质量控制手段,以此推动行业对该模式的关注与应用。生产部门需遵循规范流程,从原料处理到提取工艺优化,保障产品质量稳定;教学部门可传播指纹图谱相关知识,为行业培养专业人才;科研部门深入研究技术方法,解决成分不稳定等实质性问题;药检部门负责对照药材颁发与检验监督,多方协同形成完整管理链条,促进指纹图谱质量控制模式有效落地。
Part.02中药注射剂指纹图谱质量控制体系构建策略
2.1加强原料质量控制
(1）推动药材GAP的实施
药材因栽培地点、种植条件、物候影响、采收加工、干燥贮藏等因素,化学成分存在潜在不稳定性,这对原料质量构成直接影响。推动药材GAP实施,旨在针对这些影响因素建立系统性规范,从源头把控药材生长与处理各环节,减少因外部条件差异导致的成分波动。虽GAP实施需长期实践方能显现成效,非一日之功,但作为保障原料药材质量稳定的基础性举措,其必要性源于原料质量对后续指纹图谱分析的关键作用,是解决中药成分天然不稳定问题的重要路径。
(2）采用提取物投料
中药药材因天然产物所含化学成分存在潜在不稳定性,直接投料易导致产品质量波动,而采用提取物投料可应对这一问题。国外草药制剂生产中,将提取物作为处方原料以保证产品质量稳定已有实践,国内相关试探也显示其可行性。改原料药材投料为提取物投料,能减少因药材本身成分不稳定及种植、采收、贮藏等环节差异带来的影响,有助于获得重现性良好的指纹图谱,为中药注射剂质量稳定提供更可靠的原料基础,是解决药材直接投料不稳定性的有效措施。
(3）对原料药材进行严格筛选与鉴别
对原料药材进行严格筛选与鉴别,需以对照药材色谱的指纹特征为重要参考。对照药材经检定所颁发,其完整色谱包含可量化的鉴别信息,能有效反映药材的化学特征。筛选鉴别时,通过量化取样与规范操作,将供试品色谱与对照药材色谱进行比对,依据整体图谱的共性特征及特定成分的差异,判断药材真伪及质量一致性。如人参、西洋参与三七,黄连、黄柏等的鉴别,均借助对照药材色谱提供的指纹特征,在保证操作规范的前提下,实现对原料药材的精准筛选,为后续指纹图谱分析提供符合要求的原料基础[2]。
2.2优化生产工艺
(1）提取工艺优化
提取过程中条件选择不当,易引发酶对部分成分的分解,直接影响药材中化学成分的稳定性,进而干扰指纹图谱的准确性。优化提取工艺需关注提取条件的精准控制,借鉴国外草药制剂生产中对提取工艺的重视经验,通过试验确定适宜的提取参数,减少因操作差异导致的成分变化。工艺优化需结合药材特性,避免因提取温度、溶剂浓度等条件不合理引发的成分分解,以维持原料中化学成分的原有状态,为后续指纹图谱分析提供稳定的物质基础,符合指纹图谱对质量信息综合且可量化的要求[3]。
(2）采用混批勾兑技术
采用混批勾兑技术可通过对多批次原料或提取物进行调配,平衡不同批次间的成分差异,使最终产品的化学成分趋于稳定。德国Schwabe药厂在银杏叶制剂生产中运用该技术,结合标准提取工艺,使产品批间差异控制在4%～5%以内,其不同批次提取物及成品的HPLC指纹图谱呈现良好一致性。国内部分药厂生产银杏叶注射剂时,对10批提取物原料的HPLC指纹图谱进行分析,以其平均值作为生产参考图谱,通过类似调配方式减少批间波动,为指纹图谱的重现性提供支撑,契合指纹图谱对产品质量一致性的要求。
2.3完善质量标准
(1）结合不同品种特性制定针对性的相似度宽容度
不同品种药材因生物多样性及所含成分（如萜类）的生理和代谢特性差异,化学成分不稳定程度各不相同,部分产地分布狭窄的品种指纹图谱相似程度较高,而某些花类药材挥发油中萜类成分组成随时间存在变化,这种品种间的特性差异决定了指纹图谱相似度宽容度不能采用统一尺度。制定时需基于实践,针对不同品种的具体情况把握相应标准,侧重解决品种真实性鉴别与初步质量判断,避免主观臆测,使宽容度设置符合品种自身特性,为不同中药注射剂品种提供适宜的质量评价依据。
(2）加强指纹图谱的可追踪性研究
加强指纹图谱的可追踪性研究,需以典型指纹图谱为参照,通过对比供试品与典型图谱的共性特征及关键差异,追踪化学成分的分布、分解和变化规律。即使取样存在不完整情况,只要圈定关键特征范围,仍可借由可追踪性确认药材或产品属性,如同研究人参蜂王浆及生脉饮中人参皂苷指纹图谱时,通过与典型人参指纹图谱比较,明确其成分变化轨迹。这种研究能为原料来源、生产环节及储存过程中的质量波动提供追溯依据,使质量控制从终端检验延伸至全流程,通过追踪关键特征变化及时发现问题,为稳定指纹图谱质量提供技术支撑[4]。
2.4强化多部门协同合作
(1）生产企业：严格按照标准进行生产与质量把控
生产企业在中药注射剂生产中需以标准为依据,从原料环节开始把控,将处方原料由药材投料改为提取物投料,参照国外实践与国内试探经验,减少药材直接投料带来的不稳定性。在提取过程中优化工艺,避免因条件不当引发酶对成分的分解,同时可采用混批勾兑技术,如对多批提取物指纹图谱进行分析,以其平均值作为生产参考,减少批间差异。生产中需严格执行量化取样与规范操作要求,确保实验结果可重现、色谱清晰,通过对原料真实性与质量一致性的持续把控,使最终产品指纹图谱符合专属性、重现性与实用性的技术标准。
(2）科研机构：深入研究指纹图谱相关技术与方法
科研机构需针对指纹图谱的整体性和模糊性基本属性开展研究,探索适配其特性的分析方法,突破线性思维定式带来的局限。研究需涉及色谱技术在指纹图谱中的应用,明确专属性、重现性和实用性的技术要求和实现路径,分析药材因栽培地点、种植条件、采收加工、提取工艺等导致的成分不稳定因素,追踪化学成分分布、分解和变化规律。同时,对比不同品种药材指纹图谱的共性与个性差异,为建立针对性的相似度评价标准提供实验依据,推动指纹图谱技术在中药注射剂质量控制中的精准应用。
(3）药检部门：加强对中药注射剂的检验与监督
药检部门需承担对照药材的颁发工作,确保对照药材经过充分实验验证,为中药注射剂检验提供统一参考标准。检验过程中,以对照药材的完整色谱为参比,对供试品进行完整图谱鉴别,严格核查取样量化与操作规范情况,保障实验结果重现性与色谱清晰度。监督环节需关注生产原料从药材到提取物的转化过程,验证提取物投料的稳定性,依据指纹图谱的整体性与模糊性属性,结合不同品种特性判断产品质量一致性,避免采用统一尺度评价,通过持续检验与监督,推动指纹图谱质量控制模式在中药注射剂领域的规范实施。
Part.03结语
综上所述,中药注射剂指纹图谱质量控制体系构建以其整体性和模糊性为基础,是对照药材鉴别模式的自然延伸。体系构建需依托原料质量控制,推动药材GAP实施、采用提取物投料并严格筛选鉴别;优化生产工艺,注重提取条件与混批勾兑技术;完善质量标准,结合品种特性制定相似度宽容度;并通过多部门协同实现监管与实践落地。未来需持续结合品种特性探索针对性方案,深化技术研究与标准完善,推动体系更贴合中药特色,保障注射剂质量稳定与可控,促进中药现代化发展。
参考文献
[1]聂黎行,石上梅,翟为民,等,指纹图谱技术在中药注射剂标准提高中的应用[.中成药,205,37(03):607-611.
[2]闫杨杨,潘彦舒,指纹图谱技术在中药注射剂研究中的应用[].中华中医药杂志,2011,26(11):2644-2647.
[3]王旭,王国荣.中药注射剂指纹图谱研究的现状和分析].中国药品标准,2005(04):48-50.
[4]王晶,胡晋红,肖杰,等,红外指纹图谱与计算机辅助解析技术定性分析中药注射剂[].中成药,2005(05):505-508.
