不同伤口和疤痕形成是一个统一而又复杂的分阶段过程。不同阶段的有效治疗至关重要，针对不同伤口和疤痕的治疗方法多种多样，不同阶段的治疗需求也各不相同，给选择适当干预措施带来巨大挑战。微针贴片（MNP）作为一种新型微创透皮给药系统，具有综合以及程序化治疗各种疾病的潜力，在不同类型的伤口和疤痕治疗中具有良好的应用前景。近日，来自浙江大学的谈伟强、陈剑教授团队进行了针对不同伤口和疤痕：微针贴片最新创新设计的相关综述。成果以“Targeting Diverse Wounds and Scars: Recent Innovative Bio-design of Microneedle Patch for Comprehensive Management”为题于12月01日发表在《Small》上。
本综述深入探讨了MNP在不同领域的最新应用和生物技术的创新发展，总结了MNP在加速伤口愈合、抑制疤痕形成和控制相关症状方面的能力。此外，还讨论了在其他不同情况下的应用以及副作用、制造工艺和材料的选择，以探索临床转化潜力。这些基础研究可以为未来临床治疗方式创新提供理论依据，为皮肤再生提供最佳的治疗方案。
图1 伤口愈合过程、疤痕形成和微针贴片(MNP)应用示意图
一、MNPs材料和制造方法
在伤口和疤痕治疗中，皮肤渗透和有效药物递送至关重要，这在很大程度上取决于MNPs的结构和机械强度。而结构和机械强度受到材料选择和制造技术的影响。要在不引起过敏反应情况下增强微针的穿刺能力，确保全面覆盖伤口并保持生物相容性，最佳的材料选择和制造方法至关重要。
1.1 矩阵材料
硅、金属和陶瓷曾是MNP生产中的常用材料，但现在已不再常用。取而代之的是具备医学应用条件的、可用于制造MNP的其他材料。这些材料必须具有生物相容性，确保能在不对局部或全身产生不良影响的情况下实现预期功能。此外，这些材料还必须以最佳速度进行生物降解，同时保持必要的机械强度，以便成功植入人体。高膨胀率（主要由基质材料决定）对于实现高效药物释放也至关重要。此外，所选材料还不能影响给药的安全性或有效性。对这些材料的严格要求给选择合适的MNP材料带来巨大挑战。图2总结了目前常用的基质材料。
图2 目前常用的基质材料
1.2 货物
作为一种透皮给药系统，MNP应用最广泛的领域是用作药物载体。研究表明，大多数常用的MNP基质材料都能封装水溶性和油溶性小分子药物，如二甲双胍、双氯芬酸和三苯甲酰丙酮（TA），只需将它们混合在一起即可。为提高疗效，可同时装载两种以上的小分子药物。
1.3 制作方法
能够成功穿透皮肤组织是微针治疗的基础。微针的形状可在很大程度上影响其机械强度、插入深度，以及药物负载情况。直径小于15μm的针头能更有效穿透皮肤。如果药物分子量小，扩散能力强，那么微针的长度就没有要求。相反，为提高胰岛素治疗的效率，则需要使用更长的针头，例如长达1000微米的针头。各种生产方法可在一定程度上生产出各种形式的微针，以达到更好治疗目的。这些方法包括激光切割、激光烧蚀、光刻等。金属和硅等材料目前较少用于MNP，因此本节将不再提及固体微针和涂层微针的生产过程。图3列出了生产MNP的方法。以下是一些常用的技术。
图3 MNPs的制作方法
二、MNP在伤口治疗中的应用
2.1 急性全层伤口
在临床中，因外伤或手术造成的急性全层伤口较为常见。缝合线、订书针、医用胶带和医用胶目前广泛使用，但在临床应用中仍存在缺陷，导致伤口愈合较为困难。本节进行了（1）创新矩阵材料和负载货物；（2）肿瘤、术后伤口和精准医学。的相关综述，总结微针在急性全层伤口中的应用。
图4 新型MNP的设计
2.2 感染伤口
本节对（1）抗生素和抗菌肽MNPs；（2）ROS生成和金属相关MNPs。进行了相关综述，总结了微针在感染伤口中的应用。
图5 肿瘤相关、个体化和细菌响应性MNPs
2.3 糖尿病伤口
糖尿病伤口主要发生在病情控制不佳的糖尿病患者身上，通常伴有微循环障碍和周围神经病变，导致伤口长期不愈合。此外，糖尿病患者微循环障碍导致的缺氧与ROS过度产生之间的矛盾加剧伤口愈合难度。因此，只注重治疗伤口本身不足以解决根本问题。糖尿病患者必须接受长期、频繁的血糖监测和调节。与传统敷料相比，MNPs在糖尿病伤口管理领域的意义在于它可以将伤口治疗、血糖监测和控制融为一体。目前许多研究都致力于改善血管生成、增强胶原沉积、提高M2极化、限制细菌感染。从而在使用MNP时促进糖尿病伤口的愈合。
图6 MNP生物传感设计
三、MNP在疤痕治疗中的应用
3.1 肥厚性疤痕
多种MNPs能够通过抑制成纤维细胞增殖、下调转化生长因子(TGF-URL)、以及降低胶原mRNA或蛋白表达、减少胶原沉积、改善胶原排列，从而降低疤痕指数（SEI）、降低疤痕高度并改善疤痕外观。
图7 MNPs在HS中的应用
3.2 瘢痕疙瘩
MNP治疗瘢痕疙瘩和HS的模式相似。抑制瘢痕疙瘩形成的方法是在MNP中加入不同药物，包括5-Fu、TA和疏水性喜树碱，或通过抑制胶原合成以及成纤维细胞活性的无药物机械相互作用。
图8 核壳结构MNP无疤痕伤口愈合过程示意图
3.3 痤疮后疤痕和痤疮治疗
痤疮是一种常见的皮肤病，经常导致萎缩性瘢痕出现，较少导致HS或瘢痕疙瘩。尽管有关MNP在痤疮瘢痕中的应用研究较少，但之前有文章显示，微针已大量应用于临床实践，尤其是痤疮后瘢痕治疗。这些微针可与富血小板血浆、维生素A/C、三氯乙酸和甘草酸结合使用，治疗疤痕。
四、MNP治疗与伤口和疤痕相关的症状以及并发症
MNP在治疗伤口和疤痕方面引起广泛关注和研究。然而，伤口和疤痕的治疗不仅包括加速愈合和抑制疤痕形成，还包括解决疼痛、出血和深层组织损伤等常见临床问题。除在伤口愈合和抑制疤痕方面的直接作用外，大量研究证实，MNP还有助于减轻这些与伤口和疤痕相关的症状和并发症并扩展到其他组织。如（1）疼痛、出血和深层组织损伤（2）其他组织的伤口和纤维化。
图9 MNPs用于疼痛、出血和深层组织损伤
五、MNPs的副作用
为更好应用于临床，未来研究必须关注MNP的副作用。尽管目前MNP在人体中的应用还不多，但一些文献指出其副作用主要表现为轻度红斑、疼痛、触痛和紧绷感。
图10 MNPs用于治疗肠道伤口
六、总结与展望
总之，在临床实践中，慢性伤口（包括感染伤口和糖尿病伤口）以及伤口瘢痕的治疗仍然是一个困难的问题，目前的方法产生的治疗效果有限。微针是一种很有前景的无痛给药解决方案，它能确保在穿透过程中对神经的刺激最小，从而使MNP对患者的侵入性更小，依从性更高。近年来，针对这类病变开发的各种MNP取得重大进展。无药和含药MNP都已在动物伤口模型中证明了其疗效，其中含药MNP显示出更强的治疗效果。这些结果可通过全面覆盖伤口、抑制感染、减少ROS、纠正缺氧、维持血糖、止痛、止血和深层组织保护来实现。然而，MNPs在人体中的临床应用仍然有限。不含药物的MNPs通过影响ECM微环境来干扰机械通路，从而防止疤痕增生。如果添加药物，综合治疗能力可能会带来更好的疤痕抑制效果。然而，由于难以构建瘢痕疙瘩模型，有关MNP治疗瘢痕疙瘩的研究仍然很少。一些研究探索了MNP在人类瘢痕疙瘩治疗中的应用。虽然与其他形式的微粒相比，MNP通常引起的出血和水肿较少，但由于红斑和瘙痒等明显的副作用，受试者仍倾向于口服治疗而非MNP。克服这些副作用是未来将MNP推广到临床使用必须解决的关键问题。
文章来源：https://doi.org/10.1002/smll.202306565
