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药物溶出基础知识

嘉峪检测网        2023-05-22 08:33

思考:
 
什么是溶出?
 
为什么要做溶出?
 
怎么做溶出?
 
如何制定溶出标准?
 
什么是溶出对比?为啥做溶出对比?怎样做溶出对比?如何对比?
 
对于口服固体制剂,进入胃肠道后,药物首先从制剂中释放出来,然后经人体的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolize)、排泄(Excretion)。药物从制剂中释放出来就叫溶出,这是体内溶出。在体外模拟体内环境进行的溶出就叫体外溶出。平时说的“溶出”大都是指体外溶出。
 
溶出的作用:
 
通过体外溶出实验来预测体内行为,增大生物等效性实验成功的概率。
 
保证药品批内、批间质量一致性。
 
指导处方、工艺的开发
 
药品发生变更后用以评价药品的质量
 
生物药剂学分类(BCS)
 
第一类药物:高溶解性 高渗透性
 
第二类药物:低溶解性 高渗透性
 
第三类药物:高溶解性 低渗透性
 
第四类药物:低溶解性 低渗透性
 
高溶解性药物:最高剂量规格的制剂能在pH值1.0-8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。
 
高渗透性药物:是指绝对生物利用度超过85%的药物。
 
对于第一类药物,如果其溶出在15min内可以达到85%以上,那么可以申请BE减免。如左氧氟沙星片。胃排空的速度一般在15-20min,如果溶出比它还快,那么保证了生物利用度不受胃排空的影响。
 
对于第二类药物,需要考虑如何增溶,比如说微粉化、固体分散体、表面活性剂等。
 
对于第三类药物,应考虑如何增加其渗透性。
 
对于第四类药物,不适合做成口服制剂。
 
在研发阶段,溶出方法的开发与选择非常重要。如何获得一个好的溶出方法?
 
如果产品已经收载到药典,那么方法可以参照药典方法,或改进药典方法,但是后者做方法验证的时候需要做两遍,一遍是药典的,一遍是改进的,然后进行对比。
 
如果药典上面还没有,看FDA是否有推荐方法,或者去reviews的临床信息里面找,或者专利中也可能有。
 
上述两种方法一般都是放行检测方法,并不一定适合研发,有可能需要进一步摸索。
 
如果上述两种方法不存在,那么就要自己摸索了。这时一般需要做4条曲线。
 
首先考察原料药的溶解性及溶液稳定性,寻找符合漏槽条件的溶出介质及pH。
 
桨法还是篮法的选择,对于桨法是否加沉降篮。
 
转速的选择,50rpm、75rpm还是100rpm,还见过60rpm的。
 
表面活性剂是否需要?需要的种类?如果需要,需要多少?
 
溶出介质的体积的选择
 
时间点如何选取?
 
例一, 制剂的规格为100mg,API在pH1.2的条件下稳定,且溶解度有0.001g/ml,那么制剂中API全部溶解需要100ml的溶液,那么要想符合漏槽条件,溶出介质至少需要300ml。所以对于一般的900ml的溶出杯毫无压力。
 
例二, 如果药物在体内达峰时间在1h左右,那么释放基本在胃部及十二指肠部。所以应选择酸性条件做溶出。
 
例三, 酸性条件下,API降解,考虑降解后产物能否被检测,HPLC还是紫外。如果可以检测,那么不影响溶出结果,如果不能检测,应考虑其与对照制剂的降解程度是否相同,或者说明一下由于情况复杂,无法对比,故酸性条件下的溶出取消。
 
如果转速在50转的时候,溶出的批间差异比较大,当然含量是好的,那么可以考虑增大转速试一试。
 
对于难溶性药物,如果不加表面活性剂几乎不溶或是略溶,那么可否在不加表面活性剂的情况下,直接对比曲线,使其f2大于50?
 
根据ICH Q6,对于普通口服固体制剂,一般都要求溶出检测,当然比如说BCS I类药物,有时可通过崩解测试代替溶出测试。
 
根据USP<711>DISSOLUTION,可知
 
Q代表个论中的标示量,如15min不低于85%,这里面的85%就是Q
 
速释制剂

阶段

片数

接受标准

S1

6

每个点都不小于Q+5%

S2

6

12片的平均值不小于Q,没有小于Q-15%

S3

12

24片的平均值不小于Q,小于Q-15%的不超过2片,不得有小于Q-25%

 
速释制剂-pooled sample

阶段

片数

接受标准

S1

6

每个点都不小于Q+10%

S2

6

12片的平均值不小于Q+5%

S3

12

24片的平均值不小于Q

 
缓释制剂

阶段

片数

接受标准

L1

6

每个单点都在相应的范围内,最后一个单点应不小于相应的量

L2

6

12片的平均值都在相应的范围内,最后一个点平均值应不小于相应的量;

单点没有超出范围(上下限)10%的,最后一个单点不应小于相应的量的10%

L3

12

24片的平均值都在相应的范围内,最后一个点的平均值应不小于相应的量;

超出范围(上下限)10%的单点不超过两个,最后一个单点小于相应量的10%的不超过两个;

单点没有超出范围(上下限)20%的,最后一个单点不应小于相应的量的20%

 
举例,缓释制剂E

时间

1h

2h

4h

8h

标准

NMT 15%

20-30%

45-60%

NLT85%

1. 

7.0

25.0

50.0

90.0

2. 

8.0

24.0

49.0

95.0

3. 

9.0

25.0

50.0

84.0

4. 

10.0

26.0

48.0

91.0

5. 

9.0

25.0

52.0

89.0

6. 

8.0

24.0

51.0

96.0

         

7. 

7.0

25.0

50.0

90.0

8. 

8.0

24.0

49.0

95.0

9. 

9.0

25.0

50.0

88.0

10. 

10.0

26.0

48.0

91.0

11. 

9.0

25.0

52.0

89.0

12. 

8.0

24.0

51.0

96.0

平均值

8.5

24.8

50.0

91.2

 
单点超出上下限20%的,直接不合格。
 
单点超出上下限10%-20%之间的,如果超过2片,直接不合格,如果小于2片,直接进入L3。
 
只有单点超出范围在小于10%的时候,才能进入L2阶段。
 
肠溶制剂-酸介质

阶段

片数

接受标准

A1

6

单片溶出不能超过10%

A2

6

12片溶出平均值不超过10%,单片不能超过25%

A3

12

24片溶出平均值不超过10%,单片不能超过25%

 
肠溶制剂-碱介质

阶段

片数

接受标准

B1

6

单片溶出不少于Q+5%

B2

6

12片溶出平均值不小于Q,单片不小于Q-15%

B3

12

24片溶出平均值不小于Q,小于Q-15的不多于2片,没有小于Q-25%的

 
如果药典收载了该品种溶出标准,则依据药典制定标准
 
如果药典未收载该品种的溶出标准,但可获得其参考标准,则可依据此制定标准。
 
如果以上两者都没有,则可参考USP<711>DISSOLUTION中对于速释、缓释和肠溶的要求来制定标准。但此时应该做不同条件下的溶出研究,如不同介质、转速、加不加表面活性剂等等。
 
不论使用哪种方法,都需经过验证,如果是药典改进方法,则需进行对比验证。
 
对于成品放行标准和稳定性标准制定的时候有两种情况,
 
一、 放行标准严于稳定性标准
 
二、 放行标准与稳定性标准相同
 
对于第一种情况,将放行标准定的严格一点,作为内控标准,很好,但是万一哪天测试结果超出放行标准,但是还在稳定性标准范围内,自找麻烦。
 
对于第二种情况,实际上等于是放宽了放行标准,将放行标准放宽到稳定性标准,这样做未尝不可。
 
不知大家对此的看法如何?
 
溶出对比
 
溶出对比有两个目的,一是考察自研制剂和对照制剂的体外相似程度,为通过BE;二是为了BE减免,同组成等比例处方的多规格制剂,部分规格BE减免。
 
如果原研制剂只有一个规格,那么就考察其曲线的相似程度,越相似,通过BE的概率越大。
 
如果原研制剂为多规格,例如三个规格50mg,100mg,200mg,其处方组成相同,且各成分的用量成比例,200mg规格为BE规格,那么通过溶出对比,可以减免100mg和50mg两个规格的BE实验。
 
溶出对比时,一般要求做12片,然后对比f2,大于50%即认为相似。
 
例如:

处方组成相同且等比例

规格

50mg

100mg

200mg

API

50

100

200

辅料

50

100

200

100

200

400

 

溶出对比(BE规格为50mg)

自研制剂50mg

VS.

原研制剂50mg

自研制剂100mg

VS.

自研制剂50mg

自研制剂200mg

VS.

自研制剂50mg

原研制剂100mg和原研制剂200mg的溶出也要做,但此两个规格可以不用做溶出对比。

 

溶出对比(BE规格为200mg)

自研制剂200mg

VS.

原研制剂200mg

自研制剂100mg

VS.

自研制剂200mg

自研制剂50mg

VS.

自研制剂200mg

原研制剂100mg和原研制剂50mg的溶出也要做,但此两个规格可以不用做溶出对比。

 
判断曲线相似性的方法有: 
 
非模型依赖法:f2相似因子法和多变量置信区间法。后者适用于批内溶出RSD大于15%的药品。不知有使用过此方法的没?
 
模型依赖法:使用一些拟合溶出曲线的数学模型,如现行模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型等。
 

 
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来源:795号院