技术转移作为药物研发生命周期中一个关键环节，在药物研发中起着举足轻重的作用。无论是从CRO公司到生产和质量的现场，从研发到生产和质量的现场，还是从CRO到研发现场中的技术均涉及到转移。换言之，能成功完成转移的生产工艺及分析方法可以视为成熟的工艺和方法。然而研发过程中技术转移的失败究竟是工艺和方法研究的不够深入，还是接收方的操作执行中的偏差呢？因此，在小试研究相对成熟的阶段，我们可以先对技术转移展开“思想实验”，切实的做好技术转移前的准备，提早规避转移中的风险。本文针对分析方法和制剂工艺两个方面的技术转移展开举例讨论，欢迎广大同行一起讨论研究。

一技术转移之分析方法

拟定的分析方法在转移方进行全面的方法学验证，并各验证项目均符合方法学验证要求后的方法在转移之前的思想实验如何设计呢？

举例：

拟转移的有关物质方法：色谱柱：C18（4.6×250mm，5μm）；流动相：10mmol/l的离子对试剂-甲醇等度洗脱；柱温：35℃；检测波长：220nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；

针对本例中的分析方法思想实验的切入的问题及实验对策如下：

1.新购入的色谱柱如果分离度达不到要求或者峰形不能满足要求怎么办？

对策：方法开发之初已经筛选过色谱柱，并且进行了色谱柱的耐用性考察，如果方法转移前没有以上考虑，那么需要增加色谱柱耐用性的考察。

2.在进样分析时发现保留时间变化较大，基线不稳定怎么办？

对策：方法开发之初针对离子对试剂的平衡时间进行过考察，如果没有需要转移方进行系统考察。

3.完全相同的条件出现分离度未达到要求怎么办？

对策：方法开发之初对不同死体积的仪器间是否有耐用性考察，尤其是不同品牌之间的仪器，当然转移方有与接收方相同的仪器时，可以在相同型号的仪器上充分考察，如果没有基础研究需要增加仪器耐用性的考察。

4.排除仪器、方法的原因，色谱图中仍然出现鬼峰怎么办？

对策：确认方法学验证中的耐用性的可调整范围，如果范围也没有特殊要求，需要梳理供试品制备或者流动相配制过程中的注意事项，逐项对接收方的人员进行培训。

5.排除仪器、方法、人员的原因，在转移的过程中仍然偏差不断，鬼峰无规律出现怎么办？

对策：基于末端吸收是否已经加用了鬼峰捕集小柱，如果没有需要增加试验考察。

6.排除仪器、方法、人员、鬼峰捕集小柱，还是不定时出现鬼峰怎么办？实际上本例中就发生了这种现象如图所示30-48min之间均为未知鬼峰

对策：本例的个性化问题，离子对试剂，方法开发之初需要考虑离子对试剂的厂家和级别对色谱图的影响。

以上结合实例列举了分析方法转移中的思想实验的展开过程。

二技术转移之制剂工艺

经过反复摸索的小试工艺参数经过相对成熟的3批小试确认后的工艺在转移之前的思想实验如何设计呢？

举例：

拟定的工艺步骤：浓配-超滤-稀配-过滤-灌装-灭菌-灯检-包装；

针对本例中的分析方法思想实验的切入的问题及实验对策如下：

1.浓配的实测浓度与理论浓度比较偏低或偏高怎么办？

对策：偏高问题：对生产设备的校验结果进行确认，保证称重准确，适当时候可以在技术转移前的校准环节，将电脑称重后的注射用水采用外部天平进行称重校验。偏低问题：搅拌时间是否充分，在小试中需充分考察，另外在转移中及时观察溶液状态（是否充分溶解）。在称量原料时，原料是否因为不稳定出现降解，需要对注意事项逐一进行技术转移前的培训。

2.超滤发生药液损失怎么办？

对策：生产线中的超滤柱预先安装并且充分试漏是理想状态，药液的损失大概是因为吸附的部分药物未能充分的冲洗掉，直接影响到成品的含量，此时需要小试中考察冲洗的体积。如果超滤柱后配置，因为连接问题造成漏液呢，需要准备器具时针对连接处给予充分接药液准备，避免损失。

3.灌装前期中间体的含量偏低怎么办？

对策：在小试研究中因为批量较小，用的多是烧杯等干燥的器具，但是生产线中因为共线生产后的清洗，管道中必然存在一定的注射用水残留，残留的水分会造成灌装前期的样品含量偏低，所以需要考虑这部分稀释作用，选择起始阶段一定量的药液返回罐体重新过滤进行灌装，或者弃掉前段部分，这不操作可以在实际的转移中考虑具体方案。

4.灌装量不准怎么办？

对策：因为充气保护导致罐体压力较高造成灌装量不准的情况发生，需要针对药液性质及工艺需求选择合适的灌装设备，比如蠕动泵，活塞式陶瓷泵等。

5.灭菌后杂质水平急剧升高怎么办？

对策：灭菌的参数在小试中进行确认，但是因为设备的差异，升降温速度调节不同，对灭菌后产品的质量有明显的影响（因为本品对热较为敏感），虽然设备存在差异，可以在小试中考察降温的时间，有利于技术转移中提供参数设定参考。

以上结合实例列举了制剂工艺转移中的思想实验的展开过程。

为了保证技术转移的成功率，在开展技术转移之前，进行充分的“思想实验”，展开个性化的思考，模拟实验过程，提前暴露转移中的细节和问题，提前试验研究，最终使技术转移达到事半功倍的效果。