薄膜包衣通常为包裹在制剂或中间体的表面的一层薄的连续固体物，其目的包括：提高药片美观、增加有效期、掩味、调节活性成分的释放速率、标识制作及保护知识产权等。

 

目前可用多种方法进行薄膜包衣，如喷液、浸入液体等。

 

喷液包衣是应用最广泛的薄膜包衣技术，其主要包括三个基本过程，即将雾化液体喷到连续运动的片剂表面、通过热空气对片表面进行干燥、持续包衣直至达到所需的包衣增重。

 

图1 喷液包衣原理

 

从功能上看，薄膜包衣主要分两类，即速释包衣以及调节释放包衣。

 

速释包衣的功能一般是提升药物的外观、改善药物的稳定性、掩盖气味以及使产品易识别。

 

调节释放包衣主要分为肠溶包衣以及缓释包衣，主要作用就是控制药物的释放部位以及释放速度。

 

一、速释薄膜包衣

 

用于构成速释薄膜包衣的聚合物通常是水溶性的，所选择的包衣粉需要具有以下性质：

 

① 能够形成较强的、有韧性的衣膜；

 

② 能够紧密黏附在片剂表面；

 

③ 能够形成精美的薄膜；

 

④ 易于操作（泵送液体、喷浆、雾化及不易粘连）；

 

⑤ 可以使药物快速释放。

 

下表为速释薄膜包衣常用的聚合物：

 

表1 速释薄膜衣常用聚合物

聚合物分类	举例
纤维素类	羟丙基甲基纤维素
	羟丙基纤维素
	羟丙基乙基纤维素
乙烯基	聚乙烯比咯烷酮
	聚乙烯醇
	聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物
醇类	聚乙烯醇
丙烯酸树脂	氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物
其他化合物	麦芽糊精
	葡聚糖

 

下面我们分别来聊聊这些包衣聚合物。

 

首先是纤维素类聚合物，特别是羟丙基甲基纤维素，作为长期使用的主流选择，它具有以下几点优势：①在有机溶剂用于薄膜包衣的早期，HPMC就较常使用；②符合全球性法规；③有一定数量的供应商；④具有形成衣膜的能力，且其他相应性质都具备（如较好的薄膜张力和水溶性）。

 

在乙烯毗咯烷酮类聚合物中，制药工业中较常用的是聚乙烯毗咯烷酮。该聚合物主要作为湿法黏合剂，同时在薄膜包衣中也有一定应用。但因为会形成极黏的薄膜以及所得包衣片具有一定脆性，其用途也有局限。相比之下，聚乙烯毗咯烷酮与聚醋酸乙烯酯共聚物有更大的应用潜力。

 

在乙烯醇聚合物中，聚乙烯醇由于良好的成膜性及包衣溶液的低黏度，目前比较受欢迎。该聚合物主要具有的包衣性能如下：①所形成的包衣溶液有一定黏度；②形成的坚硬薄膜可以紧紧黏附在片剂表面；③薄膜具有良好的阻隔性，特别是对水汽及氧气。

 

聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的设计尤其能够克服共聚物的一些缺点，其主要特点如下：①衣膜的黏度低；②衣膜具有较好的黏附性；③衣膜韧性较好；④包衣液黏度较低。

 

丙烯酸树脂聚合物用于速释包衣的优势有以下几点：①在水中不溶（聚合物在较低的pH值下可溶解）；②可增加掩味能力。

 

制作速释薄膜包衣通常选择较为简单的处方，主要是一种聚合物与其他成分合用，如增塑剂和着色剂。

 

水性包衣会给研发人员带来较大的挑战，特别是对于包衣处方黏度的控制，以及得到可接受的黏附力。而这些挑战，可通过采用聚合物的混合物加以克服，具体包括：

 

① 同种聚合物的不同分子量物质；

 

② 相似的聚合物（如HPMC与HPC）；

 

③ 纤维素类聚合物与其他碳水化合物（如HPMC与麦芽糊精、葡聚糖或乳糖）。

 

二、调节释放薄膜包衣

 

如前所述，用于调节释放的薄膜包衣可分为两个主要类型，即肠溶包衣以及缓释包衣。

 

（1）肠溶包衣

 

肠溶包衣主要用于以下目的：①对于在胃酸中不稳定的药物，保持其稳定性，如红霉素、胰岛素和质子泵抑制剂等；②降低副作用（如恶心，胃刺激或出血），如阿司匹林和非甾体抗炎药；③控制药物释放，如在睡前给药，在睡醒之前达到有效血药浓度；④结肠定位给药。

 

肠溶包衣的功能可以被许多因素影响，如制剂中药物活性成分的性质（特别是对pH变化比较敏感的活性成分）；所用的包衣量（不足量的包衣会产生无效的抑酸作用，而包衣过量，当药物进入小肠时，会严重影响药物的释放，包衣的缺陷也会导致耐酸性降低）；所用聚合物的化学性质（特别是在特定pH下，溶出pH值及溶出速率）。

 

肠溶薄膜包衣聚合物基本是聚酸，且仅在pH5.0〜6. 0以上的环境下溶解。选择这些聚合物的原因在于其具有以下能力：①形成坚硬的薄膜；②与片剂表面紧密黏附；③当药物从胃到达小肠时，药物可以迅速释放。

 

肠溶衣常用的聚合物有醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物等。

 

（2）缓释包衣

 

缓释包衣主要为在水中不溶的物质，并允许药物从完整的包衣膜中扩散释放。影响聚合物选择的因素有：①药物释放性质；②将药物突释的风险降到最低；③制备特定剂型，使生产商具有专利权。

 

为达到这些要求，需要考虑以下关键问题：①如何使药物的释放具有重现性；②如何确保药物的释放对原料及包衣条件的变化不敏感；③如何确保包衣处方及包衣操作不复杂，从而有利于研发到生产的放大；④如何确保最终产品稳定，不因时间的变化而影响药物释放。

 

三、薄膜包衣的一般步骤

 

（1）选择合适的包衣锅

 

包衣之前，我们需要根据我们包衣的量来选择合适体积的包衣锅，为防止产品从开口处掉落，包衣时一般在包衣锅中装载最大批量的70%〜75%。

 

（2）包衣锅设置

 

首先要检验喷雾系统，确保输送到每个枪头的溶液流速稳定。然后要确认枪头位置是否正确，包括枪头的角度和枪头与片床的距离。

 

（3）预热以及除尘

 

将药片装入包衣锅中之后，下一个步骤就是将产品预热到所期望的包衣温度。预热产品时，流动的空气同时也会将粉尘除去。

 

在预热过程中，应该以很慢的速度转动，这样才能够在保持药片均匀受热的同时减少药片的磨损。对于那些热敏性的产品，就需要以更快的速度转动，防止片床表面过热。

 

药片通常被预热到一个特定温度（通常以出风口温度表示）即可。产品温度与岀风口温度通常不太一样，但在包衣过程中两者的温度很接近。一旦出风口温度或者产品温度达到要求，就可以开始进行包衣操作了。

 

（4）包隔离层

 

在特殊情况下，药品需在包薄膜衣前先包一层隔离衣，因为有些包衣材料与药物之间会发生反应。

 

（5）包衣

 

开始包衣前，须设定包衣锅转速。一旦达到所需转速，喷雾就会开始。

 

刚开始的喷雾由于蒸发冷却效应，会导致产品温度和出风口温度稍微降低。如果温度降低超过一定范围时，进风口温度就需要增加。

 

包衣时间由以下几个因素控制：期望的包衣增重、包衣效率、包衣液中的固形物含量、喷雾速率和喷雾区域的大小。

 

需要特别注意的是，喷枪的角度可能会对包衣时间有较大的影响，所以安装时一定要确定好角度。

 

图2 多层包衣片

 

四、影响包衣质量的因素

 

实际操作中，以下因素可能会影响薄膜包衣的质量。

 

（1）雾化气流量

 

雾化气流量可以控制喷雾的粒径分布。增加雾化气流量能够减小平均粒径，增加喷雾速率或者溶液黏度则会增加雾滴平均粒径。

 

（2）喷枪角度

 

理想状态的喷枪应该安装在片床中间，以90°的角度正对片床。如果喷枪角度过高，则可能将包衣液喷在包衣锅上或者挡板上。相反，如果喷枪角度太低，则喷雾后可能会来不及干燥，导致包衣片黏附到包衣锅的表面。

 

（3）包衣锅转速

 

包衣过程中，为了保证药片包衣时间相同，必须保证匀速运动，所选择的包衣锅转速应该是能够产生快速并连续的片剂流动的最低转速。

 

（4）药片的大小和形状

 

不同的药片大小和形状可能具有不同的流动特性。总的来说，小的片剂流动性要好于大的片剂，胶囊形或者椭圆形药片的流动性差于圆形药片。

 

（5）喷雾速率

 

对最初的喷雾速率，可根据先前的实验经验进行大致范围的选择，然后根据包衣的结果进行优化。

 

限制喷枪最大喷雾速率的关键因素在于包衣溶液的黏度、所使用喷枪的类型以及我们可接受的包衣质量等。

 

（6）喷枪与片床之间的距离

 

对于小型包衣锅，喷枪与片床之间距离可缩小至2.5~5.0cm。

 

对于生产用包衣锅，通常的距离在20~25cm之间。这个距离是权衡成本和质量之后得出的结论。

 

如果喷枪与片床之间的距离小于20cm，那么不是要降低喷雾速率，就是要提高进口空气温度来补偿减少的蒸发时间。

 

如果这个距离大于20cm，就应该降低进口空气温度，否则可能会导致雾化的包衣液在空气中干燥。

 

（7）出口温度

 

包衣过程所使用的出口温度范围大约为38〜44°C。考虑到所需的喷雾速率，进口温度的调整取决于能否维持恒定的出口温度。在包衣过程中，为防止出现过湿现象，一般需要更高的出口温度。

 

五、常见问题及处理方法

 

包衣过程中出现的问题分为几个方面，如影响包衣外观、影响包衣产品的功能、影响包衣产品的稳定性、影响包衣效率和成本等。

 

识别外观问题相对来说比较容易，因为可以很快地看到。而识别非外观问题，比如说化学稳定性或药物释放，则相对比较困难，因为问题并不会很快显现出来。

 

解决问题的最好方法是预防发生。

 

最基础的做法就是使用质量较好的药片和包衣液处方。问题的产生通常是由于片芯处方不够理想。在包衣的方法开发或者放大过程中，必须检测产品的处方是否符合包衣要求。

 

其次，必须保证药片在包衣过程中受到较少的摩擦，并且具有足够的硬度以及脆碎度。一般来说，脆碎度小于0.1%时比较适合包衣。

 

其他有关片处方的问题包括：①产品稳定性，所有使用的辅料必须在包衣温度下稳定；②产品形状，尽量避免具有过大的表面，以防止黏片；③混合特性，小而圆的产品流动性较好，大而长的药片流动性较差。

 

 

图3 不同包衣增重片

 

下表列出了一些包衣中常见的问题以及解决方法：

 

表2 包衣中常见的问题及解决方法

包衣问题	可能原因	解决方法
片过湿：这种情况会造成片剂粘连，从而导致包衣膜缺陷	干燥速率不够	增加进风口和岀风口的温度、增加空气流量、降低喷雾速率
	雾化不完全	增加喷嘴的气压或者增加雾化气流量、减小包衣液黏度
	产品流动性不好	增加包衣锅转速、改变挡板设计、调整批次大小
	喷雾分布差	校正溶液通过喷枪的均一性
	空气湿度大	对空气除湿
包衣均匀性差	包衣量不够	如果片剂和包衣膜的颜色不同则需要更多的包衣量
	颜色覆盖差	重新设计包衣膜的处方，增加颜色的深度或增加遮光剂的用量
	包衣溶液喷洒不均匀	增加包衣锅转速、减小喷雾速率或增加包衣时间 、校正溶液通过喷枪的均匀性
片剂磨损	片芯易碎	重新设计片芯处方（脆碎度小于0. 1%）
	包衣锅转速过快	降低包衣锅转速
	喷雾速率不够	增加喷雾速率

 

参考文献

 

[1]Seo Ki-Soo,Bajracharya Rajiv,Lee Sang Hoon et al. Pharmaceutical Application of Tablet Film Coating.[J] .Pharmaceutics, 2020, 12: undefined.

[2]邱怡虹, 陈义生, 张光中,等. 固体口服制剂的研发:药学理论与实践[J]. 化学工业出版社, 2013.