药审中心（CDE）于2020年10月22日发布了《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则（试行）》，对刻痕片的相关研究进行了说明。对于分割方式（手工和机械两种）、研究用样品（中试及以上规模样品至少一批）、质量要求（与整片相同）等均有明确规定。但是，对于不同硬度片剂如何进行脆碎度检查，并没有明确具体方法，因此，研究人员在实际操作过程中可能会遇到相关疑问。是否可以使用未包衣片进行脆碎度检验？作者基于风险的角度，与各位同仁分享一下观点。

一、设计要求

功能性刻痕是指带有一道或多道刻痕，以便于进行剂量分割的片剂。研究显示刻痕线的存在与否及其形状、深度，刻痕片的形状、大小、厚薄、曲率均可能影响片剂分剂量的准确性，进而影响患者临床使用时的安全性和便利性。为了充分保证临床使用中的可替换性，仿制片剂的具有可分割特性的功能性刻痕应该与参比制剂保持一致。所以，为了减小药品开发过程的质量风险和临床使用的安全风险，具有功能性刻痕的仿制药，在模具定制阶段最好选择与参比制剂形状和大小相同的模具。

二、常规检测项目

无论是速释片，还是骨架缓释片、微丸压片品种，分割后重量差异、分割后含量均匀度、分割后溶出度、使用中稳定性考察均应采用最终成品（包衣片）进行。以上四个检测项目与片剂拟定的硬度范围相关性较小。

分割后重量差异仅需要检测其中一个部分即可，不需要把所有分割部分都进行测定。因为其中一个部分能满足要求，则剩余部分也能满足要求。

分割后含量均匀度仅针对理论剂量小于25mg或主药含量占比小于25%时，才需要进行分割后部分的含量均匀度检查。这一条也充分体现了风险评估的理念。与文章“预混的混合均匀度应该如何考察？”提到了理念一致。

分割后溶出度测试应符合成品放行标准，缓控释制剂溶出曲线一般仅测定质量标准中规定的介质。

使用中稳定性需要考虑分割后不能及时服用时，是否仍能够符合产品质量标准，如是否会因吸潮影响药物溶出。

三、“特殊检测项目”

分割重量损失与分割后脆碎度检查要求一致，均要求在拟定硬度范围的上限和下限处分别检查。此外，骨架缓释片也要求在拟定硬度范围的上限和下限处考察分割后的溶出曲线。以上三个检测项目结果会受到片剂硬度范围的影响，所以需要对硬度范围上、下限进行考察。

对于这种需要在硬度范围上限和下限处考察的项目，我们暂且称为“特殊检测项目”，这是因为无论中试批生产还是工艺验证生产，我们很少按照硬度的上限或者硬度的下限生产一整批。大家通常的做法是，在压片过程中，仅取一部分硬度高限的样品和硬度低限的样品做质量研究，剩余物料按照中间硬度直到压片结束。如果成品是包衣片，受包衣锅批量的限制，这就导致了无法在中试规模下获得硬度范围上限和下限的包衣片。

那么应该如何考察刻痕片硬度范围上限和下限的质量呢？有两种方式可以选择。读者可以根据实际情况自主选择。

第一种方式，将中试车间生产的高硬度和低硬度未包衣片带回实验室，采用小型包衣机进行包衣，将包衣后的片剂进行相关质量考察。因为需要分两次包衣，高硬度的包衣和低硬度的包衣厚度可能会存在一些差异，所以需要注意尽可能减少两批包衣的差异。

第二种方式，直接考察高硬度和低硬度未包衣片的分割脆碎度、分割重量损失、骨架缓释片的溶出曲线。对于脆碎度检查法来讲，首先是《中国药典》脆碎度检验针对未包衣片，其次是未包衣片的脆碎度风险比包衣片更高，毕竟包衣会有保护功能，测定未包衣片分割后的脆碎度能够代表最差条件。分割后脆碎度测定合格，拟定的硬度范围才合理，如果根据整片脆碎度拟定硬度范围去中试，包衣后测定分割脆碎度有不合格的风险。对于分割重量损失来讲，同样是未包衣片的风险更大，因为包衣膜有韧性，在掰开时会黏附一些颗粒。对于骨架缓释片的溶出曲线来讲，一般普通薄膜包衣对溶出影响较小，所以也可以采用未包衣片进行高低硬度对比研究。

结语

指导原则在我们开发药品时起到了举足轻重的作用，能给我们打开思路和指引方向。紧跟指导原则的思路，能够节省一些研究，也能规避一些研究不充分的风险。但是，对于一些指导原则不是特别明确的方法，我们可以基于风险评估的思路决定研究策略，真正做到质量源于设计。理解风险评估和质量源于设计两个理念，能够帮助我们药品研发从业人员提高技能和把控风险的能力。