本技术报告（Technical Report,TR）旨在为制药工艺验证（PV）生命周期方法的实施提供实用指南。它包含的信息能够使生产厂家实施全球认可的工艺验证程序，该程序与最近的基于生命周期的工艺验证指导文件和现行对药品质量系统期望相一致。在医药生产中，“工艺验证”是收集和评价工艺设计阶段的数据，通过商业化生产的方式确定科学的证据，证明一个工艺能够持续地提供高质量的产品。美国 FDA 和欧洲药监局认定 PV 在现行 GMP 指南的综述和具体条框中都是必要条件和药品质量保证的必需元素。

工艺验证生命周期概念连接产品和工艺开发、商业化生产确认和协同努力下商业化生产过程的维持。当基于良好的工艺理解和使用质量风险管理时，生命周期法可考虑生产者在使用传统的工艺验证外，再使用连续工艺确证（增强的方式），或者直接由后者代替前者。

 

在本技术报告中应用于药物和药品生产过程的信息，包括：

无菌和非无菌药物

生物技术/生物产品，包含疫苗

原料药（APIs）

放射性药物

兽药

组合产品的药物成分（如，复方抗菌药和医疗器械）

这份报告是为全球使用和应用到新的和现有的（即遗留的）商业生产过程做准备。它的范围不包括：

生产的生产过程如下：医疗器械，膳食补充剂，药用物料，人体组织。

尽管这些产品分类超出了这份 TR 的范围，但它的建议是基于现代质量思想的/ICH质量指南和最近的监管机构权威指导性文件。因此，它可能在其他产品类别的工艺验证生命周期法的开发中是有用的参考文献。药物生产过程中的辅助操作的验证在这个报告中不做讨论。一些 FDA 的技术报告已经提供了此类操作规程的具体指导性文件；如：清洁、无菌过程模拟、湿热灭菌和干热灭菌。

 

4.0 工艺确认（第二阶段）

第二阶段的工艺确认为了证明工艺能按照设计的进行，商业生产能重现，保证产量。工艺确认应该在商业生产批次放行之前执行，包括以下的要点:

1.设施、设备、公用工程系统的设计和确认（需在工艺确认之前）

2.工艺性能确认工艺性能确认为了证明工艺变量的可控以及生产出符合预定质量属性的产品的能力。

 

4.1 系统设计和确认的策略

生产工艺中使用的设施、设备、公用工程和仪器（统称为系统）应该是合适的，并符合预定的工艺能力要求，生产操作中系统的性能需可靠。对于影响产品质量的系统应进行确认，以此减少设备的性能方面的工艺变量。系统的确认和回顾应依据工程计划执行。在第二阶段PPQ执行之前进行系统确认，在PPQ开始之前确认需完成，回顾并经批准，偏差需有记录。

下面章节描述了系统确认准备和执行过程中的注意事项。关于计划及执行系统的确认，更多的信息见三个资料（26,34,35）。图4.1-1为一个典型的系统确认的活动程序。

图4.1-1 典型的系统确认程序

 

4.1.1 工程和设计

设施、设备、公用工程需经设计符合工艺要求，设施的设计，设备和公用工程的调试应确保符合日常生产的运行能力。调试相关的活动遵循GEP执行，根据GDP记录数据，并由质量部门监管。可以采用风险控制方法来保证足够的控制和确证。

系统设计应基于工艺参数，控制策略和性能要求，这些由第一阶段工艺设计开发和确认。这些信息可以转到符合工程设计中设施和生产系统的要求即可。 DQ需对系统设计进行审核，确保其符合工艺控制策略和工艺性能要求。

在工艺被转移到经过确认的已建好设备的情况下，应执行风险评估，确认是否有设备没有被控制。

这些可以通过设备改造来解决（有可能会涉及到再确认）或者通过操作进行控制。

4.1.1.1 风险评估

通过风险评估确定哪些系统及哪些系统部件对工艺参数的建立、维护及对产品质量有影响。通过评估得到的信息，可以帮助开发系统确认计划，方案，测试功能和接收标准。我们应该去充分理解工艺步骤，影响产品质量及失效模式的系统，系统性能和工艺变量控制之间的关联。更多关于风险评估的信息见章节6.1。

风险评估完成后，通过系统测试和验收确认系统已经按照工程和工艺的标准进行了施工，制造和安装。系统测试和验收中得到的信息是准确的，可靠的和有用的，如果是这样，这些信息可利用或用来支持确认中的测试。

系统的启动和调试应确保其能很好的工作和按照设计运行。工程方面的研究，为系统在工艺条件下执行提供更大的帮助。为了达到规定的性能要求，系统的调整和运行还是需要的。准备确认计划和方案的团队需知道系统的变更和调整，这些变更和调整也应有记录。

4.1.2 安装

风险评估完成后，通过系统测试和验收确认系统已经按照工程和工艺的标准进行了施工，制造和安装。系统测试和验收中得到的信息是准确的，可靠的和有用的，如果是这样，这些信息可利用或用来支持确认中的测试。

系统的启动和调试应确保其能很好的工作和按照设计运行。工程方面的研究，为系统在工艺条件下执行提供更大的帮助。为了达到规定的性能要求，系统的调整和运行还是需要的。准备确认计划和方案的团队需知道系统的变更和调整，这些变更和调整也应有记录。

4.1.3 确认计划

只要充分理解了工艺要求和工艺系统的关联性，系统确认计划开发报告随时可以起草。确认计划早期的开发方案应包括有价值的指南，这些指南可以指导系统的设计，安装和调试。为了了解到从启动到调试过程中的任何变更，在收集到调试中的所有信息后，再去完成确认计划和方案还是很明智的。同时，这样也能更好的了解信息的类型和数量，这些信息需要用在确认前的活动中。这也意味着，在第一阶段期间或者之前，第二阶段已经正在开展了。

表格4.1.3-1一些可以帮助开发测试功能和接收标准的信息举例

4.1.3.1测试功能和接收标准

系统确认测试和研究应基于先前活动中的经验，包括第一阶段的工艺设计以及工程方面的研究。测试功能应基于良好的，科学的工程原理，测试功能的设计应能证明和确保预期的操作参数在整个生产过程中一致和可预测性。接收标准应基于科学原理，标准是有用的，可实现的，如果适用的话，也要求是可量化的。

如果工艺理解不够，或者批量放大效果也未知，那么，在设计和调试期间现有的知识可以用来定义URS.

在执行测试功能之前，应有正式的系统操作和维护保养规程或者说明书。关于系统的操作和检测的执行，操作者和相关指导性研究都应该被培训。所有这些都应遵循GMP并通过GDP记录。所有测量和测试仪器应校准并能追溯到合适的标准。

执行确认测试过程中的偏差应记录，并调查和处理。结论应包括系统的适用性和能力是否符合工艺要求。如有必要，系统需变更和重新研究。

4.1.4 处于控制状态的维护保养系统

确认方案确保生产系统处于控制状态。为了工艺的有效和受控，系统需保持与确认所证明的状态一致。

定期对系统的评估及评价来决定系统是否处于控制状态是非常重要的。评估应包括对信息的回顾，这些信息如下：

• 校验记录

• 预防和纠正性维护保养记录

• 设备运行记录

• 培训记录

• 标准操作规程

• 变更要求

• 工作指令

• 监测结果和趋势

• 不合格品报告和偏差

• 失败调查

• 再确认研究

对系统的定期评估可能会导致额外的确认相关活动或测试。除了定期评估之外，工艺相关的变更、OOS、趋势和调查都会引起事件驱动的评估和再确认。系统的评估和引起评估的事件均需按照正式的规程进行记录。在规程中，需说明什么情况下，再确认需批准，这样做的质量标准是什么，以及相关的责任人。建议项目专家和质量部门均应参与这些决定。

 

4.2 工艺性能确认

工艺性能确认标志着从产品开发和临床生产转移到日常商业生产。工艺性能确认（PPQ）证明了在商业生产规模下工艺设计的有效性和工艺控制策略的适用性。在日常生产中，系统的监测、控制和操作规程应能及时发现和修正产品周期中潜在的工艺变化。这些，PPQ提供了一定的保障。

在PPQ研究中，已执行的成功批次数不应该作为PPQ的主要目的。虽然商业放大批成功运行批次数量可以说明操作的熟练以及充分的系统设计。通过这些批次，可以收集信息和数据，用来证明工艺控制策略是有效的。信息的类型和数量应建立在对工艺的理解上，建立在工艺变量对产品质量的影响上，建立在第一阶段工艺设计中开发的工艺控制策略上。如果适用的话，已有的知识也应该被利用。批次的数量被用来获取信息和数据，通过一定的方法证明批与批之间变化，CQA依然是可以接受的，这个方法的选择也会影响批次的数量。

本章节将讨论PPQ的控制策略，建议方案和报告的内容，以及如何过度到验证生命周期中的第三阶段。

4.2.1 PPQ准备

验证生命周期中，第一阶段过渡到第二阶段，不是严格按照顺序的。部分第一阶段工作可能与第二阶段工作同步完成。同样，部分第二阶段工作也会与第一阶段的后期工作同时启动。PPQ的第一阶段的内容（见章节3.1）包括：起草工艺验证主计划，设施；公用工程，设备的启动，起草PPQ方案，人员培训以及起草最初的CPV计划等。尽管PPQ不需要第一阶段全部完成后才可以启动，但是应该有充分的风险评估为了决定PPQ活动完成和获取充分信息的时间，这些可以保证PPQ批量生产的推进。充分的风险评估应包括第一阶段的结论（见3.1中的概述）和以下要素：目标产品质量概况-第一阶段的开始已经启动，但是在启动PPQ之前需根据第一阶段获得的知识进行更新。

关键质量属性与关键评估-在第一阶段的早期阶段， CQA已经被明确定义。被证实的CQA来解释额外的分析特性，临床或者非临床的数据和第一阶段收集的信息。基于可检测率和发生的概率，影响CQA的CPPs应定期被审核和更新。

商业生产工艺描述-商业生产工艺描述第一阶段已经开始并更新，来表现由第一阶段研究/数据支持的最终商业工艺。这些也包括3.4章节所概述的内容和4.1章节设施，设备和公用工程确认导致的变更。

分析方法-应确认分析方法已经验证或确认，他们验证状态应该被记录。根据ICH的要求，在PPQ批测试开始之前，产品放行和稳定性试验的方法应充分被验证。除了正常的批放行测试，新增的测试方法用于支持PPQ的，新的测试方法啊也需在PPQ批测试之前被验证。在PPQ的研究中，每一种分析方法验证状态评估（已确认或已验证）均需被记录。

批准的商业批批记录-第一阶段，批记录有变更，在工艺特性确定期间，这些变更应该提高，清晰或者优化生产指令，并反映出该期间获得的知识。批记录反映了最终的商业批工艺，应在PPQ执行之前批准批记录。

工艺设计报告-工艺设计报告（3.11章节由描述）是工艺设计理由的依据，包括工艺参数风险排序，工艺范围，这些PPQ研究中都需描述。工艺设计报告中总结的数据用来支持PPQ中要素的选择和支

持提出的PPQ接收标准。具体的工艺描述，风险评估，控制策略描述，工艺特性确认报告，参数类型的基本原理很临床生产历史这几者的关系在工艺开发报告中有概述。在PPQ研究之前，这些信息的完成是一个很好的实践，因为这些信息给PPQ的接收标准提供了可以的依据。

工艺验证主计划(PVMP)-工艺验证主计划应在第一阶段进行草早，在PPQ启动之前完成。工艺验证主计划要素的概述见章节3.12.

质量系统和培训-有资质的和经过培训的人员是PPQ研究中必须要求的。相关的职能人员需进行关于PPQ的详细的，有记录的培训。同时，这些职能人员应直接参与到PPQ研究的执行中。为了尽量减少人员操作失误的风险，人员应理解他们在方案执行中的角色。在PPQ执行之前，质量部门应批准PPQ活动，同时，所以的PPQ研究应在质量系统的指导下进行。

PPQ研究方案的批准-每一个研究的方案均需被批准，确认方案在章节4.4中进行讨论。

 

4.3工艺性能确认（PPQ）的设计策略

4.3.1使用已有的知识和阶段1的数据来支持PPQ

工艺验证采用生命周期方法时，在持续的工艺控制状态下， PPQ批外的数据和信息用来进一步支持验证。

已有的知识是指从类似产品或工艺中获得的知识。它可能来自于一组类似分子的生产经历，利用了已有的厂房和设备采用平台生产策略（例如单克隆抗体的平台生产工艺），或者来自于相似的工艺和单元操作。借助从类似产品和工艺中获得的数据可以为那些使用类似控制策略和单元操作的产品和工艺提供额外的支持。

与之相对，首类分子和/或在新的厂房/设备中生产的产品在开发前不会有已有的知识和数据。这时，尤其要注意收集第一阶段的数据来支持PPQ的准备。当只有少量的以前知识或第一阶段数据可以利用时，要收集到足够的数据来证明商业生产工艺可以信赖，那PPQ的范围和程度都要更大。使用已有数据（以前知识）支持PPQ的理由和科学说明要记录在工艺验证主计划中。所有用于支持PPQ的以前知识和阶段一的数据都必须可检索、可追踪、确认过、使用科学的实践产生的。

图4.3.1-1显示了阶段1和2的行动与知识量的关系。对于一个新的产品或工艺，以前的知识或工艺设计越多，PPQ研究可以降低。已有的知识越少，就需要更多的阶段1和/或PPQ数据。

图4.3.1-1 已有知识与要求的PPQ数据量的关系

 

先验知识对PPQ有用的一些例子包括：

PPQ研究中可接受标准的设定：例如，生物负荷和内毒素中控可接受标准的设定, 若其他工艺的限度和设施历史可被应用于使用相同设施和设备的相似产品。（假设前一产品的限度对新产品的质量是适当的。）

使用其他产品的PPQ支持性研究数据：例如，在平台纯化操作中，相同或相似的缓冲液配方将用于相同缓冲容器中，对另一个不同的产品已进行的缓冲液贮存研究可以用于支持将用于新产品的缓冲液的PPQ研究。

使用相似工艺的先前的经验：在非无菌的固体或液体制剂生产中，例如制粒和薄膜包衣溶液的制备，药液混合或灌装，可以应用相似溶液或灌装设备的先前的经验来合理说明验证这些单元操作的 PPQ 的批次数目。。通用辅料的过去的知识也是一个重要的因素，例如处方和工艺中的填料、粘合剂、崩解剂、润滑油和防腐剂。

第 1 阶段的数据用于 PPQ

对于仅有极少或没有已有知识的工艺和产品，可能要求更强调第 1 阶段和 PPQ 活动来证明工艺控制策略的可接受的置信水平。如第 3.0 节所讨论，通常可以用第 1 阶段工艺特性研究和临床用样品生产的数据来支持新产品控制策略的确定。第一阶段的数据可被用来支持 PPQ，如果其使用有充分的科学证据。声明支持 PPQ 的研究至少应代表商业生产规模（例如，应是规模独立的）或是来自已证明代表全规模工艺的经过确认的小规模模型。在某些情况下，可以联合使用临床用样品生产批次的数据与 PPQ 期间收集的数据，以增加用于实现工艺的可接受的置信水平的数据的数量。使用第一阶段数据来支持 PPQ 的一些例子包括（有关详细信息，请参见第 7.1）：

大分子的例子

临床、稳定性和中试批生产的过去的经验。工艺评估批次有助于确定PPQ数据的数量。例如，多规格的口服固体制剂，至少8批具有相同处方的第1阶段的批次是来自于临床试验样品生产、稳定性、中试、工艺评估/设计和工厂实证批次。公司有关于组份、设备和该剂型单元操作（湿法制粒、流化床干燥、粉碎、混合、压片和包衣）的丰富经验。这8+批次对证明PPQ批数合理性有至关重要的作用。

在某些情况下，可通过对规定的批数增加更为严格的检验来支持用于支持 PPQ 的第 1 阶段的数据来证实第 1 阶段研究和 PPQ 批次中获得的结果。例如，可用小规模的柱寿命研究来支持柱重复使用的限度。可在之后通过加强杂质监测来证实，直到重复使用时间达到全量。 

4.3.2 PPQ研究设计

工艺性能确认是证明一个工艺单元操作的所有重要要素都处于适当程度的受控状态以及证明已考虑了单元操作的所有重要的变量和要素（设施，公用设施，设备，人员，流程，控制程序，组件）的一种方法。在 PPQ 期间，关键工艺参数和关键质量属性随同工艺性能参数一道被监测。它们的评价对证明一致性是非常有用的，并且当包括在 PPQ 中时，可以提高对总体的工艺控制策略的信心。所有打算用于第 3 阶段持续的工艺核实中的参数和属性都应被纳入到 PPQ 中。

PPQ 应被视为在商业规模水平上评估和证实一个良好工艺设计、一个有效的控制策略和操作熟练程度的一种方法。PPQ 研究的批数受到多种因素的影响，例如：

• 性能和验收标准

• 所要开展的分析以及开展这些分析所必要的数据的类型和数量。

• 从第1阶段获得的工艺知识和工艺理解的水平

• 在不同单元操作中所应用的生产技术的类型和复杂性

• 从先前的相似充分受控的工艺经验中获得的知识

• 由原材料、设备年龄和操作人员经验导致的内在的/已知的工艺变化性

基于风险的方法的使用允许在所研究的批数和工艺的风险之间进行平衡。这些方法也可以联合使用客观方法以确定所需包括的批数。

若现实可行，推荐统计学方法指导实现满意的统计置信水平（参见第 6 节和 8 节确定批数和取样计划的统计方法）所需的 PPQ 批数。然而，这一方法单独可能并不总是可行或有意义。这样的一个例子是有限临床批数的蛋白质原料药工艺。这一输出缺乏可能是因为生产规模或产品适应症（并不经常生产，例如孤儿药）这些因素。除了批生产的限制外，蛋白质原料药生产的性质使得增加工艺流的样品量对实现基于统计学的样品量的作用有限。当使用传统的统计学不可行或没有意义时，一个实用的、基于科学的整体的方法可能更合适。在这种情况下，以下因素可被用来支持所选择的 PPQ批数的基本原理。

• 已有知识和平台生产信息/数据

• 工艺风险分析以将风险水平分解到批数选择

• 增加对第1阶段数据的依耐性以证明工艺处于受控状态，并加入到数据组中。

• 在持续的工艺确证期间，增强的取样/检验计划持续直到已积累为实现统计置信的充分的数据组。

当使用方法和数据的组合时，其基本原理和合理性证明应清楚地记录在工艺验证主计划中。此外，应包含所有引用的支持性的数据。

4.3.2.2 正常操作条件下的 PPQ

通常，PPQ 研究应证明在正常操作条件下的受控状态以评估日常生产期间可能的工艺变化性。第 1

阶段期间所开展的工艺特性（耐用性）研究可以作为建立正常操作范围、已证明的可接受的范围和设计空间的基础，如果适当。也应考虑规模效应，如果规模成比例缩小的模型经过适当地确认，良好计划并执行。耐用性研究数据应支持在日常生产条件下商业规模 PPQ 的开展。适当规模的增补的工程研究对评估正常操作范围（例如线速度或压片速度）的极限可能是适当的。在绝大多数情况下，已有的第 1 阶段数据使得在商业生产过程中没有必要在整个操作范围内执行 PPQ。工艺验证主计划应提供所用方法的合理性证明并应用所有原始数据。

4.3.2.3 使用单个单元操作研究的 PPQ

可以通过对每一个单个的单元操作（或相关的操作分组）进行 PPQ 研究来实现生产工艺的 PPQ。这

个方法要求对每个单元操作要进行的研究编写单个方案。。总体目标是整个工艺的 PPQ。通过强调有更多变化性、对关键质量属性的影响有更高风险、或更少第 1 阶段数据保证工艺的单元操作，这一策略可能为 PPQ 的设计提供更多的灵活性。方案应规定单元操作的输出（中间体）所要做的检测以及可接受标准。他们也可能要去最终原料药或成品药应符合所有的标准和预定的可接受标准。

4.3.2.4 PPQ 使用括号法、矩阵法和分组法

许多操作包含相似或同样的工艺操作和设备。在这些情况下，可以考虑在设计时使用分组法。一些易变的工艺可使用括号法、矩阵法，或分组法进行 PPQ，包括：

• 批量

• 药品剂量规格

• 同样的设备

• 不同尺寸的容器，罐子，或具有相同设计和操作原则的结构相似的或同类的设备

• 相同药品的不同小瓶尺寸和/或灌装体积（如最小和最大小瓶尺寸)

• 灌装线速度（如最快和最慢线速度）

• 产品包装（如瓶子高度或剂量计数）

• 生物制品运输验证

4.3.2.5 括号法

括号法确认了代表工艺变量极端情况的工艺，前提是极端情况可以充分代表中间情况。括号法策略

用于单个工艺元素可变但同时其它全部可变条件保持固定。

可考虑使用括号法的情况示例：

• 使用相同的混合物或溶液，如，相同规格的药片或组分非常相似（如，一种药片具有不同的压缩重量，由相似基本（相同）颗粒制得，或一种胶囊具有不同的灌装重量，由相同的基本组分分装到不同大小的胶囊壳中制得）。

• 混合浓度为100mg含50mg活性物质的粉末，可以被压成200mg片重含100mg活性物质，400mg片重含200mg活性物质，600mg片重含300mg活性物质。同种粉末混合成三种片剂规格很常见。

• 使用相同的混合物或溶液灌装到最终的剂型中。

• 不同的容器大小或相同容器密闭系统中不同的灌装体积。

选择代表性组和批数的理由应经过科学论证，风险评估，并在工艺验证总计划和 PPQ 方案中概述。

4.3.2.6矩阵法

矩阵法适用于相同的工艺和产品结构有不止一种变化时的商业化生产的 PPQ。该方法基于的假设是选定的包括在 PPQ 中的批次的结构可代表所有组合情况下的工艺。选择组合和每种组合的代表性批数的理由，应经过科学判断，风险评估，并在工艺验证总计划和 PPQ 方案中文件化。在那些情况下，

从所有组合中选择批数是合理的。

示例中，矩阵设计用于一种具有多个药品规格 3 种变量的灌装工艺。该示例中的变量包括：

• 灌装体积

• 药品原液浓度

• 成品规格

表 4.3.2.6-1 灌装工艺 PPQ 矩阵法示例

 

*基于工艺最大变化包括在这些情况中的假设。

选择代表性组合和批数的理由应经过科学判断并概述在工艺验证总计划和 PPQ 方案中。

4.3.2.7 分组法

分组法适用于有多个相关但不同的实体能被分组以便单个的实体能代表共同的性质或每个组的最差情况。分组和选择代表性情况的判定理由应包括在验证总计划和 PPQ 方案中。所有制造配方或方法应详细描述和评估。提供了 2 个使用分组法进行 PPQ 的示例。

设备分组

生物制品制造时的细胞培养能够使用同样的设备和工艺在多个行列中进行。使用分组法进行发酵单元操作的 PPQ 是有效的。这个示例中展示了如何使用这种方法，限定 PPQ 的批数 Vs.每个发酵罐的多次重复运行，能够被使用。在这种情况下，每个设备行列经评估是类似的（由同样型号和生产商的重复设备组成的同样的设备行列）。相同设备行列减少批数需要显示每个的工艺是可靠的。在这种情况下，在工艺性能方面有充足的先前知识。分组法中减少批数应考虑工艺已有知识的量，关键工艺参数的数量和影响，以及控制参数在范围内的能力。对于一个没有关键工艺参数的操作单元，使用较少的批数是适合的。在这些情况下，分组法应在验证方案中经过清晰的论证，论证要有支持数据参考。

 

如何对缓冲液分组举例

进行溶液和缓冲液的稳定性分析以支持商业化大规模的蛋白药品生产时，配方和储存容器类型相似的溶液和缓冲液可以分为一组。之后通过进行浓缩、与容器的潜在相互作用、是否容易污染以及其他适当因素的分析，从每一组中找出“最差条件”的代表性缓冲液。这一代表性缓冲液应符合验证方案中的所有实验。代表性的缓冲液可以证明这一组所有的缓冲液和溶液符合验证条件。这些应在基本原理和工艺验证主计划和方案中概述。

4.3.2.8 过程分析技术

在结合 PAT(Section 3.9, Section 6.3)的控制策略发展后,通过执行工艺确认来证明监控、测量、过程控制或调节系统的适宜性、适用性、准确性和可靠性。有效的 PAT 过程控制的关键是仪器和设备的可靠操作。

PAT 控制的应用为 PPQ （工艺性能确认）提供了很多变化。如果使用 PAT 系统控制每一个商业批次，之后的 PPQ 阶段就有了不同的关注点。例如：一个粉末混合或溶液混合的操作采用了 PAT 的系统，如 NIR（近红外光谱）检测，那么 PPQ 就要包括证明控制模式、系统和过程模式能够在生产中像预期的一样工作。设备、测量系统和工艺的确认必须证明有能力调节 CPP（关键工艺参数）使之符合确立的法则，并且证明这个调整的结果是可接受的而且输出是可预期的。换句话说，基于 PAT 控制的模式需要验证。

4.3.2.9 取样策略

在 PPQ（工艺性能确认）过程中，应适当增加取样和分析实验来证明工艺受控和中间步骤、成品的一致性。各独立单元的取样计划应包括基于计划的统计学依据。（基于统计学的取样计划详见 Section6 和 Appendix 8。）

在物料单一、均匀的工艺过程或个别操作单元中，基于统计学的取样计划不适用于确定批内的工艺差异水平。例如：从均匀的溶液或原料中取多个样品进行分析只能提供分析方法差异方面的信息而非工艺中的批内差异的信息。在这些情况下，增加中间体的特性描述、在工艺中的某些点进行非常规取样以及对批间数据进行对比可以证明工艺的受控和重现性。

4.3.2.10 建立 PPQ（工艺性能确认)的接受标准

PPQ 的接受标准应建立在从第一阶段获得的有效数据、已有知识和设备能力的基础之上，用于接受标准的判定的方法应在工艺验证主计划中概述，各单元操作个别接受标准的调整应在 PPQ 方案中记录。应在适当的部分使用统计学方法，每个品种和批量应单独评估。工艺设计报告（见 Section 3.11）中的工艺调整部分提供了科学依据和参考数据支持工艺参数范围和产品属性的接受标准。PPQ 的接受标准依据应明确描述。当数据充分，并使用了统计方法时，所使用的方法和选择该方法的依据应该描述清楚。

当建立 PPQ 的接受标准时，应将下列项列入

• 历史数据/已有知识

• 临床前、开发、临床和试生产批次

• 早期的分析方法适用性（如果数据是从临床批次获得）

• 有效数据量（对工艺的理解水平）

• 工艺取样点

• 高可信度符合药典要求

决定 PPQ 接受标准需要考虑的因素也应该描述（如果在其他文件中包含，则应该引用）。批内和批间的一致性判定标准应当明确。PPQ 的接受标准中应包括第三阶段持续的工艺验证中所有用于追溯和趋势分析的参数和属性。接受标准应包括：

来料— 符合特定标准（可能是原料，也可能是上一生产步骤的中间产品）

工艺参数 — 所有的工艺参数保持在正常的操作范围；特别要注意关键或重要参数。

• 关键工艺参数（CPP）有可能影响关键质量属性。

• 重要工艺参数（KPP）有可能影响工艺性能

属性 — 所有的产品质量和工艺性能属性应符合预期的接受标准，适当的时候还要包括统计标准。

工艺性能属性：可以受KPP影响（例如：一步生产的收率或生物反应器的效价）并证明工艺各批次间的一致性。

• 关键质量属性：有可能影响安全性或有效性（例如：杂质）。

• 质量属性：并不是必然影响安全性和有效性，但是可以在某些工艺步骤用来表示工艺的一致性（例如去酰胺或氧化不影响效价或安全/免疫原性）。

 

4.4工艺性能确认方案

PPQ 方案是执行 PPQ 研究的计划文件。方案由包括质量部门在内的跨职能团队进行审核和批准。方案必须在 PPQ 开始前批准。典型的 PPQ 方案包括以下部分.

介绍

介绍应包括要确认的工艺和/或特殊的单元操作的描述。包括这些操作在整个生产工艺环境下的预期目的。在介绍部分应提供整个工艺性能确认研究的概述和重要的背景信息。

目的和适用范围

描述工艺性能确认研究的目标并提供研究策略的概述。即：如何执行，数据如何分析，以及预期的结果。方案的解释或含有解释内容的文件（例如工艺验证主计划）的交叉引用应包含在内。

参考文献

相关研究引用的有关文件应在方案中包括。

• 为运行参数和属性范围提供支持数据的开发和/或工艺特性鉴定报告

• 工艺设计报告

• 工艺验证主计划

• 商业生产的批记录

• 相关确认文件（设施、公用工程、设备、其他PPQ研究）

• 分析方法

• 标准

• 批准的批记录

设备和物料

应包括设备、仪器以及执行确认所必须的物料的清单。视情况应适当的提供设备和公用工程的验证资料。

职责

确定涉及确认实施的跨职能的团队以及他们的职责。并确认所有的参与者均进行了适当的培训。

单元操作/工艺的描述

PPQ 的目标是为所有的操作单元/工艺的元素均在适当的控制之下提供信心。从商业化生产控制策略的详细的水平进行一个全面的控制策略的讨论适用于证明所有的工艺元素都是经过深思熟虑的。虽然所有的工艺元素都被描述，但是只有一部分的工艺变量含有 PPQ 接受标准。（见接受标准）

方法学

每一步的流程都需要执行确认研究。这一节要明确确认中的关键工艺参数和重要工艺参数、还有操作的监控和记录所采用的方法。将这些参数之间的相关性和它们与工艺性能和质量属性之间的潜在联系做一个简要的解释对进一步描述 PPQ 的策略是非常有用的。包含确定关键和重要参数指标的详细原理的文件应在这里引用。

应包括对计划批数的讨论并阐明理论依据。如适用，应包含 PPQ 结果的预期置信水平。

数据收集

应包括与 PPQ 数据的收集、分析和文取样计划

描述明确的预计取样计划以及它的基于取样数量、取样频率和取样点的细节的抽样特性曲线，要有统计解释支持，如适用。

• 取样点

• 样品数量和取样的统计基础，如适用。

• 取样体积

• 扩展特性的非常规取样

• 样品的储存要求

• 每个样品的分析实验

基于统计学的取样计划详见Section 6 和Appendix 8

分析实验

包括从原料的评价到产品的扩展特性所有执行分析实验所使用的方法。在每个方案中的所有分析方法以及每个的验证或确认状态（还有源文件的引用）都应包括在内。分析方法验证作为工艺验证主计划的一部分应包括在内。

偏差

无论特征和知识处于什么水平，所有潜在的偏差都是不可预期的。适用于制定一个总体框架来定义确认的界限。如：

• 超标或超限度检验结果

• 在正常运行参数范围内的CPP（关键工艺参数）失败；认为对相应的CQA（关键质量属性）有潜在影响的CPP失败。控制失败则可能预示目前的控制策略是不成熟的。这都可能导致方案的失败。

• 未取样或样品未在规定的条件下储存。

• 什么程度的不符合验证接受标准会对确认研究有影响。

PPQ（工艺性能确认）的接受标准

PPQ 的目的是证明商业化生产工艺处于受控状态，工艺控制策略的各元素则为这个受控状态可以被持续维持增加信心。PPQ 的预期是所有的工艺变量维持在设计的参数范围内或符合接受标准；他们被用来定义 PPQ 的接受标准。方案应以文件形式明确规定符合什么样的接受标准可以认为 PPQ 是成功的。接受标准可以通过列表的方式在方案中体现（见下例）。

 

4.5 PPQ 报告

每个确认研究都应准备报告，通常报告包括以下部分：

介绍

介绍应包括简要描述，以及已经进行确认的单元操作（或采取分组方式验证的单元操作）的概述。

应总结所有的验证结果、背景信息以及必要的解释说明。

方法和材料

说明验证研究如何执行的一个简洁清晰的简要报告。它要通过同时使用方法学和引用合适的规程和方案要求来明确的描述研究的目标是如何达到的。

偏差

偏差及偏差的根本原因的简要报告，对 PPQ 的潜在影响的讨论也应包括在内。偏差的纠正措施应讨论。他们对工艺、PPQ 以及受影响的批次的影响应包括。

方案偏离

报告应包括方案偏离和意外结果并充分描述。如果根本原因分析的文件不在 PPQ 报告中，则应进行引用。所有的纠正措施以及他们对 PPQ 的影响应在报告中概述。

讨论：PPQ 结果

这一部分应再次说明关键和重要工艺参数并给出在 PPQ 实施过程中的实际范围值。应包括数据是如何收集的以及使用的分析方法的引用。

应尽可能的使用列表或图像的形式来将数据与预期的接受标准进行总结和比较，从第一阶段研究取得的数据应明确标注。当使用 PPQ 范围之外的数据来增加数据进行统计处理的建立或其他支持时，应提供最初研究的引用。应阐明达到的统计置信水平。如果没能达到预期的统计置信水平，应讨论原因和随后的行动。（注 1：原文此处没有句号，应该是错误，否则翻译不通。）

讨论应为所有的验证结论提供支持。如果参数范围和偏差影响验证的结果，那么应对影响进行讨论。应阐明风险评估和所有结论包括改正措施。不符合方案中的接受标准的所有批次及相关的调查结果；以及对失败结果采取的所有相应的纠正措施应在最终的 PPQ 文件中引用。

总结

总结应提供数据是否显示了工艺处于受控状态。应阐明每个接受标准的通过或失败的结果以及相应的结论。

只要单元操作的方法确定了，就要为每个单元操作的确认研究准备 PPQ 报告。应写一个结合所有确认研究结果的简要执行报告以支持全过程的 PPQ。

 

4.6过渡到持续工艺验证

PPQ 成功后，就可以进行 CPV（持续工艺验证）计划的敲定和实施。所有在 PPQ 基础上的要做的调整应在 PPQ 之后的批次开始生产前，并应通过变更控制程序进行处理。如适用，推荐在 PPQ 之后的一段时间仍然按照 PPQ 的水平进行取样，当然，不是所有的情况都必须这样要求。进一步信息详见 Section 5.