摘  要 / Abstract

近年来，医疗器械真实世界研究受到越来越多的关注。本文简要回顾了美国和欧盟在医疗器械真实世界研究领域的进展，分析了我国在海南乐城先行区开展进口产品试点研究的进展及挑战，着重探讨了省级药品监管部门如何利用真实世界证据进行第二类医疗器械技术审评，并提出关于推进相关研究的思考。

In recent years, real-world studies (RWS) of medical devices have received increasing attention. This paper briefly reviews the progress of RWS in the United States and the European Union, and analyzes the progress and challenges of pilot studies on imported products carried out in Lecheng Pilot Zone, Hainan. This paper focuses on how provincial drug regulatory authorities use real-world evidence (RWE) in the technical evaluation of Class Ⅱ medical devices, and offers considerations for advancing related research.

关 键 词 / Key words

第二类医疗器械；真实世界研究；真实世界数据；技术审评；临床评价

真实世界数据（real-world data，RWD） 是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和（ 或） 常规诊疗及保健有关的数据， 具体包括医院病历数据、患者自报数据、移动设备产生的数据等。真实世界研究（real-world study，RWS） 是综合运用流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法技术， 对获得的RWD 开展的前瞻性或回顾性研究[1]。在RWS 过程中，通过分析RWD， 形成医疗器械使用、风险及收益相关的临床科学证据，并用于监管决策，即真实世界证据（real-world evidence，RWE）。由于RWD 的来源不同， 数据质量可能存在较大差异，并非所有的RWD 都能产生有效的RWE。与传统随机对照试验（randomized controlled trial，RCT） 相比，RWS 具有覆盖人群更加广泛、对纳入患者限定条件少、数据来源多等优点，其产生的RWE 更加贴近真实世界，因此越来越受到监管部门的重视[2]。本文简要介绍了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA） 在医疗器械RWS 领域的进展，并梳理回顾了我国在医疗器械技术审评中的RWS 实践探索情况，着重对省级药品监管部门在第二类医疗器械注册技术审评中如何应用RWE 等进行研究探讨，以期为其他地区开展RWD 应用研究提供参考。

01国外医疗器械RWS概况

在美国，2016 年12 月通过的《21 世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）鼓励FDA 开展研究并使用RWE 支持药物和其他医疗产品的监管决策，加快医药产品开发，这是RWE 第一次以法案形式被提及[3]。该法案定义了RWE 是除RCT 以外的，从其他来源获取的关于医药产品使用、获益及风险相关的临床证据。

2017~2018 年，FDA 先后发布《真实世界证据支持医疗器械监管决策》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices）[4]、《临床研究中使用电子健康档案数据》（Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations）[5]、《真实世界证据计划的框架》（Framework for FDA's Real-World Evidence Program）[6] 等多项指南。为进一步规范评估和获取可用于产生高质量证据的RWD，2021 年，FDA 发布《在医疗器械监管决策中应用RWE 的案例》[Examples of Real-World Evidence(RWE) Used in Medical Device Regulatory Decisions][7]， 回顾总结了其在2012~2019 年应用RWE 支持医疗器械监管决策的90 个案例，对每个案例的RWD来源、在注册申报中的用途、产品的注册途径、RWS 设计方法等进行了阐述。2023 年，FDA更新发布了《真实世界证据支持医疗器械监管决策（草案）》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices: Draft Guidance）[8]，强调基于不同的RWD 来源可以产生不同的RWE，并可推理出不同的研究目的。FDA 认为，开展RWS 时需要理解不同RWD来源的优势和局限性，以及这些特性对RWE 的相关性、可靠性的影响。FDA 认为，在医疗器械技术审评中应重点关注RWE 与所对应的具体监管决策背景的相互关系。该文件还列举了RWD在医疗器械注册中可能的14 种用途，阐述了并非所有的RWD 收集都需要获得医疗器械临床试验豁免（investigational device exemption，IDE）的批准。此外，该文件阐述的RWD 可靠性、相关性评价准则，以及从RWD 收集分析到产生RWE 过程的有关评价方法等也具有较高的参考价值。

在欧盟，EMA 于2013 年参与GetReal Institute 项目，致力于开发收集与综合RWE 的新方法，并于2014 年发起适应性许可试点项目（adaptive licensing pilot），探索RWD 用于监管决策的可行性。2017 年，EMA 与药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA） 联合成立大数据工作组，开展电子健康档案数据和保险数据支持医疗器械监管决策的研究。2020 年3 月，EMA 发布《2025 监管科学战略》（Regulatory Science Strategy to 2025），将采集高质量RWD 作为研究的首要任务[9]。欧盟在医疗器械RWS 领域的其他详细进展可以参考综述性文章《真实世界研究用于支持医疗器械上市后安全性评价研究进展》[10]。

02我国基于RWD 的医疗器械技术审评实践概况

2.1 国家药监局的试点研究概况

2019 年6 月， 国家药监局与海南省政府共同宣布在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区） 启动临床RWD 应用试点工作， 正式拉开我国RWD 应用研究的序幕。2019 年9 月，国家发展改革委、国家卫生健康委、国家中医药局、国家药监局联合发布《关于支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》，明确提出在乐城先行区开展真实世界临床数据应用研究，乐城先行区范围内临床急需少量进口药品、医疗器械符合要求的临床使用数据，可以用于进口药品、医疗器械注册申请[11]。统计数据显示，截至2024 年8 月，已有12 个采用RWD 的医疗器械获批上市。关于在这些产品中如何使用RWE，可以详见《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械真实世界研究支持产品注册获批情况的探讨》[12]。

随着试验数据与方法的积累，国家药监局及国家药监局医疗器械技术审评中心先后发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》[13]、《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则》[14]，对RWD 的定义与来源、RWE 用于医疗器械临床评价的11 种常见情形，以及开展RWS 的统计方法和设计类型等内容进行了阐述。目前，RWD 应用相关标准正在进一步制订当中。

2.2 浙江省的试点研究概况

2021 年，国家药监局综合司印发《国家药监局支持浙江高质量发展建设共同富裕示范区的若干措施》，明确支持在浙江设立“医疗器械真实世界数据研究中心”，研究符合我国国情的RWD 收集、疗效评价、质量评价、处理和分析标准，形成RWE 支持监管决策的评价新工具、新标准、新方法。浙江省药监局将该项试点工作纳入年度重点工作，积极开展RWD 收集方法、评价手段、应用途径等有关研究[15-16]。浙江省医疗器械审评中心（以下简称中心）承担具体的技术研究工作，积极会同有关科研机构、高校、企业、医疗机构等，共同开展医疗器械RWD 应用与医疗器械注册技术审评的改革研究，组织翻译转化FDA 发布的有关指南文件。

2022 年3 月， 中心与温州眼视光国际创新中心等有关单位召开专项研讨会，重点就乐城先行区试点注册申报医疗器械所使用的RWD 样本量、患者随访以及相应的境外RWD 使用情况、RWE 在注册申报中的作用与价值、RWS 设计要点等方面进行探讨。2023 年1 月， 中心与美国强生公司的全球法规事务政策、流行病学和真实世界证据科学、战略医学事务等部门专家召开研讨会，交流内容包括：FDA 在医疗器械RWD 领域的政策与监管思路、FDA 发布的《在医疗器械监管决策中应用RWE 的案例》中的部分示例剖析以及美国强生公司在患者登记数据库方面的工作经验等。

值得关注的是，2022 年8 月，中心申请的监管科学项目《关于医疗器械真实世界数据在省域医疗器械注册审批中的应用研究》成功获得浙江省药监局立项。中心通过微信平台等，先后3 次公开征集试点品种和参与单位，共收到20 份试点申请。经研究讨论，拟确定5 个项目作为RWD 应用研究试点，包括“乙肝母婴阻断软件”上市后抗乙肝病毒药物治疗的效果监测、“胎儿母体心率记录仪”的妊娠期妇女子宫肌电监测与流产的关系、基于认知行为疗法的睡眠功能障碍治疗产品、半导体激光治疗高血压器械的适应症拓展。试点工作期间，浙江省药监局先后多次向国家药监局有关部门书面汇报试点案例的进展情况。

2.3 在第二类医疗器械技术审评中应用RWS 的挑战

我国对医疗器械实行分级分类监管，国家药品监管部门负责进口第二类、第三类医疗器械和境内第三类医疗器械的注册审评，省级药品监管部门负责境内第二类医疗器械的注册审评[17]，因此在省域开展RWD 应用研究的产品属于国产第二类医疗器械。根据RWS 的定义，相关数据应来自医疗器械的真实应用环境，即申请人应基于已合法上市的医疗器械，开展相关的数据收集分析并形成RWE，用于相应的申报注册。目前国家药监局在乐城先行区开展的试点工作[2]，是基于国务院批复支持的先行先试政策，即允许进口产品在未获得医疗器械注册证的前提下， 先行应用于先行区医疗机构和患者，积累RWD，并形成RWE，以支撑产品的后续进口注册申报。这与国产第二类医疗器械在省域开展的RWS 有本质区别。另外，试点工作实践表明，注册申请人通常会权衡整个RWS 的成本与传统RCT 的研究成本。由于医疗器械RWE 在监管决策中的应用属于相对新生事物，RWS 方案设计，RWD 来源的确定，RWD 的收集、分析与评价、质量控制以及RWE 在医疗器械临床评价中的具体作用等一系列内容尚处于探索阶段，部分注册申请人更倾向于选择操作流程相对成熟的RCT研究而放弃RWS。

03对于在医疗器械技术审评中应用RWS 关键点的思考

3.1 应用途径的选择

《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（ 试行）》明确了可考虑将RWE 应用于医疗器械临床评价的11 种常见情形，如用于支持产品注册，作为已有证据的补充；用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价；临床急需进口器械在我国特许使用中产生的RWD，可用于支持产品注册，作为已有证据的补充等。在将RWE 用于省域第二类医疗器械注册技术审评的研究中，浙江省的试点实践实现了对以下几种途径的探索：①将RWE 用于支持适用范围、适应症、禁忌症的修改。该途径可以基于RWE 的结果，进行有关变更注册的申请。②作为单组试验的外部对照。以浙江省试点中的肝炎用药监测软件为例，基于已上市产品的RWD，构建了患者抗病毒药物服用时间与病毒载量变化的曲线。注册申请人在该产品的前瞻性临床试验中，将该曲线作为参照，验证判定以该曲线监测患者用药效果的有效性。③支持在产品说明书中修改产品的临床价值。在产品注册时，部分生理参数测量功能的临床价值和意义未完全得到明确，在后续临床实践中，新的诊疗价值可能被发现。该途径是指通过分析RWD，可以修改产品说明书中的产品临床价值，甚至是产品的适用范围和临床功能。以浙江省试点中的“胎儿母体心率记录仪”为例，其原核准的临床功能之一是监测孕33 周以上妇女子宫肌电和宫缩。在该产品上市后的真实世界使用中，注册申请人发现了产品监测的宫缩信号与先兆流产的关系，特别是孕周小于33 周的人群。因此，注册申请人以该问题为切入点开展RWS，试图进一步建立子宫肌电信号与先兆流产的诊断关系。

3.2 品种的选择

医疗器械种类繁多，选择哪些品种开展RWD 应用研究，既需要注册申请人自行研究决策，也需要监管部门进行思考。从产品管理类别维度来看，由第一类调整为第二类的产品可以优先作为候选品种。注册申请人如果在产品上市（第一类备案）后收集了充分的高质量RWD（包括临床使用、不良事件、患者病历信息等），在按照第二类产品注册申报时，可以将形成的RWE 作为申报产品自身的临床评价资料予以提交。部分体外诊断试剂产品可能适用于该情形。

从临床功能来看，选择治疗类产品作为试点品种可能更容易操作，也更有可能成功。在FDA发布的90 个利用RWE 支持监管决策的成功应用案例中，82 例为治疗类医疗器械，其中包括适应症的扩展[7]。在治疗类医疗器械的实际使用中，临床医生更容易发现产品额外的临床效果，且这种情形通常不会面临产品超范围使用的监管处罚风险。

3.3 RWS 方案设计的考量

在研究方案设计中，首先需要明确研究问题和目的，这直接决定着研究的方向[18-19]。研究问题和研究目的的确立，很多来自于产品以往临床试验或研究中发现的一些规律。例如，某睡眠障碍辅助治疗软件，其宣称的适用范围是适用于睡眠障碍患者的辅助治疗。该产品临床试验中的一个次要指标包含焦虑情绪水平的评价，临床试验结果显示该产品能改善患者焦虑情绪水平[20]。由于睡眠障碍患者通常有焦虑情绪，注册申请人可在产品上市后开展以改善焦虑情绪为目标的RWD应用研究。其次是评价指标的确定。评价指标既关系到研究是否成功，也影响研究设计类型和样本量的计算，注册申请人需要从研究人群、指标的临床认可度、指标与产品适用范围的关系等方面进行考量。

3.4 RWD 的质量控制

RWS 的一个鲜明特点是在真实世界环境中收集数据[21-22]，且数据来源多样化，这易导致数据字段缺失，如部分家用医疗器械的监测数据或者需要患者填写的数据量表的缺失，以及一些数据未被规范采集记录（涉及医疗机构内临床等多个科室）。同时，研究过程中也容易出现偏倚，如患者容易失访、医疗器械使用的依从性差、相关指标的评价工具不够客观等。因此，研究中应通过加强培训、标准化数据信息采集方式、定期开展质量控制、选择客观的评价工具等方式保障数据的质量。

3.5 高质量患者登记医疗器械数据库的建立

笔者研究发现，目前国内的患者登记医疗器械数据库较少，美国、欧盟、澳大利亚等国家和地区均建有患者登记医疗器械数据库[2,4]。高质量患者登记医疗器械数据库对于RWS 有着重要作用，也可以为后续监管提供支撑。例如，美国建立的人工关节产品的患者登记数据库中，涵盖医疗机构提供的医保数据、电子病历数据、体检数据，企业提供的产品上市后随访数据、上市后监测数据以及生存率、适应症数据，相关数据经伦理审查后被上传到数据库。笔者分析FDA 发布的《在医疗器械监管决策中应用RWE 的案例》发现，90 个案例中，RWD 来源是患者登记数据的占52.0%，其次是电子病历数据（36.0%）[23]。从某种程度上讲，建立高质量的患者登记医疗器械数据库，对推动医疗器械RWD 在产品注册申报的应用研究具有重要作用。

04关于推进RWS 用于第二类医疗器械技术审评的思考

目前，RWS 用于省域第二类医疗器械注册技术审评在全国范围内尚处于试点阶段。为更有效地推进相关工作，笔者提出以下几点思考。

4.1 更加科学合理地划分RWE 的效力等级

目前，我国相关指导原则规定RWD 或RWE 是作为临床评价的补充证据，而不是主要证据。然而，在美国FDA 提供的部分案例研究中，RWE 是作为临床评价证据的主要来源。《在医疗器械监管决策中应用RWE 的案例》的90 个案例中，有50 个是将RWE 作为注册审批过程中的主要或唯一证据[24]。按照我国现有法规，医疗器械临床评价路径分为同品种比对、临床试验。在浙江省的试点实践中，注册申请人也提出希望将RWE 作为医疗器械临床评价的主要证据。因此，建议参考FDA 做法，根据不同的适用情形，结合所开展的RWS 的数据质量，更加科学合理地划分RWE 在临床评价中的效力等级。如果注册申请人结合研究目的，开展了高质量的上市后RWD 采集、管理和控制，可以探索将该证据材料作为医疗器械临床评价的新路径，与临床试验路径并列。这有助于鼓励注册申请人开展高质量的上市后研究，也将更有效地推进RWE 应用范围的探索。

4.2 拓展RWD 在注册申报资料中的用途

目前，我国发布的相关指导原则中明确了RWD 可以作为临床评价的补充证据的路径。FDA在《真实世界证据支持医疗器械监管决策（草案）》[8] 中， 对RWD 在注册申报中的可能用途进行了拓展，包括用于生成证据来识别、证明或支持生物标志物或临床结果评估的临床有效性；生成证据以支持产品的重新分类界定；生成证据以支持对申报产品是否符合《临床实验室改进修正法案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）豁免法定标准的判定；作为一种机制用于人工智能或机器学习医疗器械的重新训练；生成证据以支持产品上市后的监管等。因此，建议在RWS 中参考FDA的理念，将RWD 用于注册申报资料中的更多场景，包括性能验证、算法定型等。

4.3 鼓励建立高质量的患者登记医疗器械数据库

鼓励有条件的各方，选择合适品种，建立患者登记医疗器械数据库。卫生健康和药品监管部门可以根据患者登记医疗器械数据库进一步评估产品在大规模人群中使用后的安全性、有效性，医疗保障部门可以评估特定医疗器械的使用成本和收益，为价格调整和报销比例等决策提供参考。医疗器械技术审评部门可以积极参与有关工作。从构建模式上看，患者登记医疗器械数据库可以采取由政府部门主导、企业和医疗机构参与模式；第三方机构主导模式；医疗机构牵头模式；企业自身为主模式等。由政府部门主导的模式优势在于数据量大、覆盖面广，某个区域内所有医疗机构都可能参与。其挑战在于，一方面，政府部门主导建立的数据库更倾向于全行业监管，而不是专为某个特定医疗器械的监管决策而设立，这需要在建库之初，对数据库的字段、内容、注册审评的需求进行全面调研。另一方面，数据库的合法使用和商业化交易问题应予以关注。以浙江省卫生健康委建立的“健康大脑”体系为例，其虽涵盖了全省4000多万居民的电子健康档案，但对如何将数据要素开放给企业，用于RWS 甚至产品的设计开发、训练，相关开放方式、数据交易规则、权益保护等还在探索中。第三方机构主导建立的患者登记医疗器械数据库，具有针对性强、数据量大等优点，难点在于部分机构的主动性和积极性不强。医疗机构牵头建立患者登记医疗器械数据库的优势是能够更直接地对接企业及其产品， 从而更好地满足RWS 要求；挑战在于需要具备牵头多家医疗机构共同参与建库的能力。企业自身为主的模式， 优势在于可以完全按照自身产品开发需求建库；挑战在于需要统筹协同各有关医疗机构的专业科室，以配合完成数据的收集、分析和质量评价。不同模式下建立的患者登记医疗器械数据库有不同的应用前景，但总体来说，保持较好的数据透明度（经过脱敏后对外开放，可供公共查询）是必然要求， 这意味着有更好的可信度和证据效力。

4.4 加强各方合作

RWS 是个系统性工作，既需要注册申请人确定具体产品，设计研究方案，以及RWD 的应用途径，也需要医疗器械技术审评部门审查研究方案的合理性、证据的可靠性。目前，省级药品监管部门在第二类医疗器械技术审评时应用RWD 较少，相关经验有待积累。对此，一方面，建议加强对省级医疗器械技术审评部门的指导和合作；另一方面，省级医疗器械技术审评部门应积极组织研究团队，建立有效的沟通咨询制度，整合注册申请人、医学统计专家、RWD 研究专家等资源，提前介入，及时召开专家咨询会进行研究论证，确保研究方案的合理性、数据质量的符合性和RWE 的可靠性。

4.5 积极推进有关标准操作规范的制订

在将RWD 应用于第二类医疗器械注册审评的实践中，当取得较好的进展时，应及时总结经验，形成操作规范和审评标准，使RWD 在第二类医疗器械注册审评中的应用趋于制度化、规范化，以便在全国范围推广。