写在前面

 

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

 

药物多晶型  

物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

 

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。许多结晶药物都存在多晶现象。

 

同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

 

药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。

 

药物的晶型可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。

 

多晶型的分类

 

许多药物都具有不同的晶型，在有机化合物中大约1/3的样品存在多晶型问题。通过对美国药典(20版）片剂样品统计，大约有40%的药物存在多晶型现象。

 

不同晶型的药物，其理化性质也会出现很大差异，如溶解度、溶出速度、熔点、溶化热、密度、蒸气压、光学和电学性质等。多晶型现象是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。

 

多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型。晶格能不同导致药物晶型不同，因此其熔点、溶解速度、溶解度等也有所不同。

 

稳定型 (stable forms)

具有最小晶格能的晶型最稳定，它们具有较髙的溶点和密度，较小的溶解度和溶出速度。

 

亚稳定型（metastable forms)

晶格能较稳定型大，它们的熔点和密度较低，溶解 度和溶出速度较稳定型大。

 

无定型（amorphous forms)

无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶出速度高。

 

 

例如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。

 

药物多晶型的分类， 目前似乎还没有统一的标准，有用I、II、III分类的（如维生素B2），有用A、B、C分类的(如西咪替丁），有用α、β、γ分类的（如吲哚美辛），也有按熔点髙低用H、L分类 的(如尼莫地平）。

 

同一药物因晶型不同可引起溶解度差异。例如维生素B2有3种晶型, 在水中溶解度分別为：I型，60mg/ml; II型，80mg/ml; III型，120mg/ml。布洛芬的3种晶型1-ET、I-PG、I-DEG在不同温度下溶解度不同。

 

 

亚稳定型是不稳定的，在一定温度和压力下，趋向转变成稳定型。转变速度取决于亚稳定型和稳定型之间的能量差。

 

又如利福平有I型、II型、SV型及无定型4种晶型，主要取决于结晶溶剂。利福平的晶型与其理化特性和生物利用度关系密切，不同的晶型用于人体或动物时，其溶解度、血药浓度、尿药浓度均有明显差异。

 

现已证明，利福平的I型和II型晶型为有效晶型，其溶解速率基本一致，而无定型及SV型均不稳 定，国外市售利福平曾为II型，但吸潮后易转变为无定型，我国制得的I型性质稳定， 为国际所采用。

 

药物多晶型对其溶解度或溶出速度的影响可直接影响到药物的吸收速度，使生物利用度产生明显差异并进而影响疗效。

 

由乙醇中结晶的利福平（SV型）其生物利用度仅为从正丁醇中结晶（I型）的32.2%-35.6%，一般认为，熔点高的晶型，化学稳定性好，但溶解度和溶出速度却较低。

 

实验表明，尼莫地平的低熔点晶型在常温下的溶解度均大于高熔点晶型的溶解度，从而提示了两者存在生物利用度上的差异。

 

很多晶型药物在结晶过程中，溶剂分子能进入晶格从而使晶型改变，形成药物的溶剂化物。

 

如果溶剂为水，即为水合物。由于结晶结构的改变影响了其晶格能，因此溶剂化物与非溶剂化物在熔点、溶解度和溶出速度等物理性质上有所不同。

 

在大多数情况下，溶解度和溶出速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列。

 

例如琥珀酸磺胺嘧啶水合物的溶解度为0.1mg/ml，无水物溶解度为0.39mg/ml，戊醇溶剂化物溶解度为0.8mg/ml。因晶型的影响，无水氨苄西林比其三水化合物的溶解度大20%，前者溶出速度和吸收量都较高。

 

多晶型在仿制药中的应用

 

药物多晶型可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。

 

FDA对仿制药多晶型的要求

 

FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。

 

FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。

 

且能够按照GMP要求生产。无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。

 

多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药（如华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。

 

多晶型与生物利用度

 

原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。

 

因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对BA/BE的可能影响。

 

药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE影响程度的重要依据。

 

对于吸收仅受溶解影响的低渗透性药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其BA/BE。

 

对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其BA/BE的可能性很小。

 

 

多晶型与药品质量控制标准制定

 

如果各种晶型具有相同的表观溶解度或者溶解性，多晶型问题对BA/BE不太可能具有显著影响，一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。

 

按照BCS分类系统对药物的溶解性进行区分，当药物的至少一种晶型属于低溶解性时，应当制定原料药的晶型控制标准。

 

如果美国药典中收载了相关的适当的多晶型质量标准，则可以采用这些标准作为原料药多晶型的控制标准。否则，则需为原料药多晶型建立一个新的标准。

 

对于药物制剂,如果采用的原料药是热力学最稳定晶型或者与已批准的同一剂型使用相同结构的多晶型，则一般不需要在质量标准中制定晶型控制标准；

 

如果原料药为亚稳定晶型,由于生产工艺可能影响多晶型，则需要关注制剂制备及储藏过程中可能发生的晶型转化,FDA建议谨慎使用亚稳态结构。

 

在证明仿制药与原研药体内生物等效后，通常使用体外溶出度作为评价仿制药批间质量的标准。特殊情况下（例如难以建立制剂其他指标与晶型之间关系时），也需要考虑在制剂质量标准中制定晶型控制标准。

 

综上所述，仿制药开发，尤其是仿制固体制剂和混悬剂时，要考虑晶型对制剂的稳定性和生物利用度的影响，汇总为以下三点：

 

1. 仿制药的活性成分必须与原研药相同；

2. 仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效；

3.  仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实时，主药的晶型也可以和原研不同。

 

制剂工艺对药物晶型的影响

 

晶型与固体制剂的关系非常密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量；结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响制剂过程，如混合、填充、粉碎；

 

另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。

 

固体制剂

 

常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。

 

固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。

 

在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。

 

从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变。

 

药物晶型的改变一方面将引起药物粉末的堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面，由于同一药物不同晶型的特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂的溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗的有效性。

 

因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型的影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义。

 

重结晶

 

原料药在制剂加工前常需精制如重结晶, 在重结晶过程中, 由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度的变化常引起药物晶型的改变。

 

如吲哚美辛具有A、B、C三种晶型。当用乙醇80℃结晶时得到A型, 苯室温下结晶为B型, 乙醚结晶得C型。吲哚拉辛 在上述三种不同的溶剂中结晶, 也可得到三种晶型。

 

将法莫替丁溶于热水后, 缓慢冷却, 得高熔点A 晶型。将上述溶液快速冷却, 得到熔点较低的B 型。A型的溶解速度较慢, 堆密度较高, 休止角较小( 41～42°), 变形比和静电含量低。而两种晶型体内吸收速度、生物利用度相近 。这就意味着选用A 型制备片剂比B 型更适合。

 

粉 碎

 

粉碎过程常使药物由稳定型转变为非晶型, 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型。长时间研磨会得到呈一定比例的混合物。

 

通常认为药物在粉碎机械力作用下引起颗粒的温度升高是使药物晶型发生改变的一个原因。室温下, 结晶型头孢氨苄经离心球磨机在200 r/ min 转速下粉碎10 min, 结晶度下降至60%,粉碎2 h, 结晶度为0至4 h, 完全转变为非晶型。

 

氯霉素棕榈酸酯B 晶型在室温下粉碎, 转化为A 型的量随时间延长而增加,至150 min 时, 达最大收率约80% , 再延长粉碎时间, 无进一步变化。C 晶型药物在常温下粉碎, 晶型变化次序为C →B→A。经18min 粉碎, 完全转变为B 晶型, 再经160 min 粉碎,A 晶型的含量又达到80% 。A 晶型粉碎10 min, 部分转变为非晶型, 继续研磨, 没有进一步的变化。

 

氯霉素棕榈酸酯无论何种晶型经研磨或粉碎足够长的时间后, 最终总成为一个比例恒定的混合物, 含有20% 的非晶型, 80% 的A 晶型。

 

文献还报道, 在上述相同的条件下加入晶种进行研磨, 可以大大缩短晶型转变的时间: B 晶型中加入A 晶种, 40 min 即全部转变为A晶型; C 晶型中加入B 晶种, C→B 的时间缩短, 而加入A 晶种, 全部转变为A 晶型只需30 min。研磨时温度也影响晶型的转变。

 

吲哚美辛稳定的C型, 在4℃条件下, 粉碎4 h, 成为非晶型; 而在30℃条件下, 经6 h 粉碎转变为亚稳态A型; 亚稳态A型在4℃下, 经2 h 粉碎转变为非晶型; 而在30℃时, 虽经过10 h 也不变为非晶型。

 

因此,药物在较低的温度下粉碎或研磨有利于非晶型的生成, 而在较高的温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型的生成。

 

制 粒

 

很多化合物可以与水或其它溶剂形成溶剂化物, 即假晶型。通常无水物的溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别。

 

例如, 西咪替丁C 型为一水合物, 对胃和十二指肠溃疡的效果最好, 而其他晶型( 或假晶型)效果较差。

 

在固体制剂的制备过程中, 制粒通常是必不可少的一步工艺过程, 而水或含醇水溶液是最常用的粘合剂。用含水溶液进行制粒常使无水物转变为水合物。

 

如无水卡马西平( 稳定型) 分别用水、5 0%乙醇溶液、乙醇制粒, 发现用水和乙醇制粒, 其晶型没有改变, 但是以50%乙醇溶液制得的颗粒中无水卡马西平却转变为含有两个结晶水的水合物。湿度对药物晶型也有影响。

 

茶碱有无水型( Ⅰ) 、亚稳型Ⅰ* 型和一水合物( Ⅱ) 形式。室温下Ⅰ型很容易转变为Ⅱ型, Ⅱ型脱水后, 所得无水型为亚稳型Ⅰ* 型, Ⅰ* 型转变为Ⅰ型的时间随湿度的升高缩短。在以水为粘合剂制备茶碱片时, 无水茶碱将发生以下转变: Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ* →Ⅰ。用Ⅰ* 制备的茶碱片剂储存于RH 33% 条件下, 10 d 内完成了Ⅰ* →Ⅰ的转变; 在RH 52%条件下, 4 d 内完成了转变。说明湿度增加, 加快了Ⅰ* →Ⅰ的转变。

 

盐酸金霉素 有A、B两种晶型, B较A型溶解快, 溶解度大, 因此B晶型片剂在37℃溶出快, 生物利用度高。但是B晶型随储存时间延长溶解度将下降, 渐渐接近于A晶型的溶解度, 这是因为储存过程中B晶型逐渐转变成A晶型。在较高的温度( 55 °C )和RH 100%条件下, 这种转变十分迅速; 在20 °C ,RH65%下, 40 d 内无晶型转变; 而在干燥器中保存2年不发生晶型转变。

说明湿度影响一些药物晶型的转变速度，控制湿度对保证药效具有重要的意义。

 

干 燥

 

多晶型药物在高温熔融后, 以不同方式冷却结晶, 可得到不同晶型的药物, 多晶型药物在干燥时也常发生晶型转变。干燥使许多假晶型化合物失去水或溶剂分子。

 

氯霉素棕榈酸酯 有三种晶型, 稳定型A 无药理作用,亚稳定型B、C 有药理作用, 适用于临床。C 晶型置于50℃, 经10 h 后完全变为亚稳B型, 继续加热, B 晶型不转变为A 晶型; 在65 °C 以下加热, 只转变为B 晶型, 也无A 晶型产生; 但在75℃下, 4 h 内完全转变为晶型B;至53 h 以上, 几乎完全转变为A 晶型。

 

由此可知, 药物在较低的加热温度下趋向于转变为亚稳型, 而在较高温度下倾向于转变为稳定型。

 

压 片

 

多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变, 并且随着压力的增大或压片次数的增多转变比例加大, 至一定的压力或加压次数后趋于恒定。

 

如氯磺丙脲 有A、B、C 三种晶型, A 为稳定型, C为亚稳型。实验用100 mg A 或C 型在单冲压片机上进行压片, A 晶型经一次压力为196 MPa、压能约13. 8 J/ g 的受压过程后, 约有8% A 晶型转变为C晶型; 相反, 100 mg C 晶型约有10% 转变为A 晶型。随着压片次数的增多( 即压能增大) , A、C 晶型的相互转化率上升。经重复压片多次后, 不管原来的粉末是A 或C, 最后药片中A、C 和非晶型B 三部分的比例为恒定的45: 25: 30。多晶型药物在压片时不但会产生晶型变化, 而且在不同的压力下, 不同部位的晶型转变程度也有所不同。这可能与片剂不同部位的受力不匀有关。

 

如咖啡因有两种晶型, 亚稳型A 和稳定型B, A 型在100～150 MPa 压力下, 片剂上表面A →B 最大转化率达25%, 中部不足18%, 下表面和片剂边缘转化率也不同。磺胺苯酰和盐酸麦普替林 也存在这种情况。粒径为63～250 Lm 的盐酸麦普替林( 亚稳Ⅲ型) 粉末经压片后, 转化率较粒径为0～125 Lm的粉末压片时高。提示粉末粒度也影响晶型转化率。Summer认为, 这是由于粒子变小, 接触面增大,同样压力下粒子间作用力相对减少, 致使晶型转化程度降低。

 

为确保固体制剂中的药物为有效晶型，还需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型的影响。

 

前 景

 

固体制剂加工过程中有多种因素使多晶型药物产生晶型改变, 对那些以多种晶型存在, 且不同晶型药效差别较大的药物, 必须研究和弄清各种因素( 包括单因素和复合因素) 对晶型的影响, 

 

优选重结晶溶剂和方式、干燥和粉碎的时间和温度、粘合剂及生产储存湿度等工艺条件, 最大限度地减少低效、无效晶型或易向无效或低效晶型转化的不稳定晶型的产生, 制定相应操作规范。

 

同时应对药物终产品进行晶型分析和鉴定, 以确保药品的疗效。