药物给药分为多种途径，其中透皮贴剂的给药途径通常为经皮给药系统，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入血液循环达到疾病治疗作用，如常见的有芬太尼贴剂、罗替戈汀透皮贴剂等。
透皮贴剂可以避免首过效应、维持恒定的血药浓度、减少用药次数、提高患者顺应性等，近几年透皮贴剂已逐渐成为研究的热点。
2、贴剂中活性成分作用机制及重要性
经皮给药的最大屏障是皮肤，药物活性成分需要渗透到皮肤中发挥作用。相比于其他给药途径，经皮给药系统由于其生理环境，对于外用制剂中药物活性成分存在形式要求更加严格，因为只有分子形态药物才能够透过角质层进行皮肤渗透。
国家药监局于2020年发布了《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》，其中提到透皮贴剂中药物的含量通常高于使用过程中的递送剂量以达到临床有效给药率。由于活性成分的浓度可能接近于其饱和极限，产品在贮存过程中存在药物结晶的风险，并对产品的质量和疗效产生潜在不良作用。
在透皮贴剂的研发和生产过程中，应对可能影响透皮贴剂性能及生产可行性的原料药的理化及生物特性进行研究，特别是影响递送速率的性质，如分子量、熔点、分配系数、pKa、溶解性能和pH值等。原料药的其他特性，如粒度分布、晶型与晶型稳定性等，根据产品性能进行评估和论证，并进行研究。同时，还应关注药品生产及稳定性批次中原料药性质的变化，如转晶、析晶等现象。
3、贴剂中活性成分稳定性研究
透皮贴剂中的药物存在形式及稳定性是影响药效的关键因素。在透皮贴剂开发阶段，应关注制剂中原料药的理化性能，需要对药物在载体中是否析晶进行研究。此外，还需要确认原料药的热力学稳定性，评估产品在生产制备和储存过程中析晶、沉淀或成盐的风险，以及对产品性能的影响。
如世界上首个治疗帕金森疾病的罗替戈汀透皮贴剂上市后，由于市售贴剂为提高药物活性采用的硅酮胶与药物相容性不佳，曾出现过析晶召回事件。有研究人员用三种不同的压敏胶制备罗替戈汀透皮贴剂进行研究分析，发现不同的基质中活性成分的状态各不同，只有聚丙烯酸酯压敏胶与药物制备的贴剂无结晶析出，且放置一月以上仍状态完好。
图源参考文献[2]
4、贴剂中活性成分存在形式研究（案例分析）
在进行贴剂中的析晶研究或活性成分存在形式研究时，通常会采用显微镜法、光谱法、差示扫描量热法（DSC）、粉末X射线衍射法（PXRD）等分析手段。
这些方法相结合可以提供重要的固态信息，使用偏光显微镜可以直观地观测到样品中的物质颗粒状态，是否为全溶解等；DSC及PXRD分析可能会受到制剂中辅料信号干扰，测试难度较大；利用拉曼显微光谱仪可以对贴剂中活性成分的存在形式进行研究，判断制剂中活性成分是否析晶，此外，拉曼光谱技术还可以反向研究贴剂中未知颗粒成分。
以下为贴剂中活性成分研究的案例
贴剂中活性成分存在形式确证
某凝胶类贴剂，客户希望通过拉曼光谱技术判断自制制剂中活性成分存在形式，同时对比参比制剂与自制制剂中活性成分存在形式是否一致。通过拉曼光谱显微镜目视存在少量团聚物，但无明显颗粒，技术人员通过应用拉曼成像结合单点信号采集，发现少量团聚物信号属于辅料，其他团聚物均未检测到活性成分信号，贴剂里面没有活性成分析晶，与参比制剂一致。
5、结语
在透皮贴剂中，原料药的固态形式会影响其稳定性、溶解性及生物利用度，可能会改变皮肤对药物的吸收。为了解决贴剂中活性成分析晶问题，我们十分有必要深入了解药物结晶的因素及原理。
参考文献：
[1] 《化学仿制药透皮贴剂药学研究技术指导原则（试行）》
[2] 曲鑫,方亮.罗替戈汀经皮吸收贴剂的制备及质量评价[J].中国药剂学杂志(网络版),2019,(第6期).
[3] Sharma PK, Panda A, Pradhan A, Zhang J, Thakkar R, Whang CH, Repka MA, Murthy SN. Solid-State Stability Issues of Drugs in Transdermal Patch Formulations. AAPS PharmSciTech. 2018 Jan;19(1):27-35. doi: 10.1208/s12249-017-0865-3. Epub 2017 Sep 11. PMID: 28895101.
