本周沟通群中有讨论到软膏制剂的毒理实验怎么进行，选择在哪种动物上进行，是常见的大鼠、狗还是其他动物？
IND相关问题
问题1:在做溶残检测时，方法检出合成工艺未使用的溶剂该如何处理。比如合成中未使用到乙醇（或其他的溶剂），但是由于检测过程中化合物热不稳定分解产生了乙醇（或其他的溶剂），这种情况该如何处理？
答：如果该溶剂限度较高，影响因素和稳定性放置又不会产生该溶剂的话，个人认为不用研究，但是检测方法是不是要调整和方法验证怎么过需要考虑。
实际生产储存过程中没有这么高温，同时影响因素试验显示降解程度很小，脱乙醇后相关的降解杂质也有控制。同时，多批次乙醇检出在5000ppm以下，可控也可不控，看企业自己研发生产情况。哪怕是工艺中引入，包括起始物料，试剂等，问题也不大，控制好就行。至于残留溶剂检测方法，乙醇是否影响其他溶剂的检测，如果不影响，方法可行。如果影响，就要优化。
问题2:如果是做乳膏制剂，要确认需要做的非临床研究，是重点参考局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则吗？ 乳膏制剂新药的非临床研究，是不是相当于所有实验都是用涂抹给药代替口服，做药代、药理、毒理呀？
答：非临床评价一般采用跟临床用法相同的给药方式。
补充问题：像PK，也是大鼠、犬涂抹给3个剂量，中间剂量重复涂抹7天吗？
答：皮肤给药一般都是用猪的比较多，目前没有见过用犬的。 犬的皮肤结构跟人体不是很相近，法规应该没有关于猪的描述，国外的一些文献和信息，有报道用猪做更好一些。也可以找CRO公司给你出个完整性方案，可能需要包括两种给药途径，皮肤加静脉，有可能还需要，注射剂的剂型来开展毒理实验。
问题3:关于不同申报类型的药品，临床试验期间是否设置IDMC（独立安全委员会），相关信息应该去哪个平台咨询或查询？
答：在临床试验中，是否需要设立 DMC，可视研究项目的具体需求而定。例如，大多数早期探索性试验、没有重大安全性问题的短期研究，可能不需要设立专门的 DMC；而确证性临床试验，特别是大样本、安全性风险高、包含适应性特征的复杂设计，或者观察周期较长的临床试验，设立 DMC 就显得非常必要。即使是开放性 试验，包括单臂试验，若有必要在试验过程中评估汇总数据，申办者也应考虑设立 DMC。
问题4:如果申报IND的时候P3申报了一个工艺，但是最后做1期样品生产之前就优化了工艺，工艺如果评估为重大变更，需要走补充申请嘛？
答：评估影响安全性就报补充申请，如果不影响就年报。
问题5:处于临床阶段的非无菌原料药（用于口服固体制剂）质量标准中的微生物限度需要订吗？如果需要订，早期临床阶段和确证性临床阶段控制策略有什么不同？
答：注册标准可以不需要，内控可以先收集微生物数据，参考临床期间用药指南相关要求。
问题6:想问一下符合FDA GLP的研究机构做的非临床研究是否也能被EMA接受？
答：需要有OECD资质，因为OECD是个多国组织，美国澳大利亚也在这个内，但他们就不要，欧洲国家据说要。
问题7:想问下我杂质加标做毒性研究的时候，最后杂质限度制定的时候是采用加标的那个限度，还是我可以再换算到人体放宽一点？
答：需要进行毒理学的限度换算得到注册的限度，根据得到的NOAEL值，日剂量，体重。
问题8:制剂生产过程中没有使用有机溶剂，在注册资料杂质部分是不是说明下生产未使用有机挥发性化学物就可以，还需要出评估报告吗？
答：可以这样操作，在上市申请时需要具体一点的评估数据和表述，写在正文资料的杂质部分。
问题9:关于FDA临床使用的对照药物，如果因为美国本身缺货，现在想替换为其他国家/地区的对药，FDA有相关的指南参考吗？
答：申报ANDA必须根据RLD的处方和标签。RS是FDA规定的做生物等效性BE的对照药。可以用多规格制剂均是RLD，最高规格为RS来联系理解。
问题10:沟通交流中申请人提出疑问后，CDE老师答复疑问的时间是多久呀？没看到哪个法规上有写呢？
答：15-20个工作日。
问题11:对于3类仿制药，国内首仿是否有保护期？那么在国内是否有限制？比如已经审批过3个了，就不再接受申请了，那么如果是的话，这个具体的个数限制是针对同一品种同一规格同一适应症吗？还是说不管是否同一规格，剂型，只要是同一品种都限制？
答：1. 首仿的优先审评：“20151111国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号)”中规定“（八）临床急需且专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。；可以单独排队，加快审评审批”；但是优先审评最新的试行稿中，没有关于首仿品种的优惠政策；
2. 关于独占期：“20220509中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）”，中规定“对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外”，但是需要有专利挑战成功。所以，普通首仿，目前并没有什么优惠。
问题12:国产原研具备什么条件会被列入参比制剂目录？
答：有人申请它成为参比制剂。
问题13:请教关于刻痕研究的使用中稳定性问题：需要考察微生物吗？
答：主要还是使用稳定性的项目考察，建议末点检测微生物。
NDA相关问题
问题14:小分子酰氯，一般不作为是起始物料。上周汇总回顾是，上述表述如果不按起始物料，是以试剂的角色引入吗？ 引申一下，如果原料是酸，下一步就要做酰氯，分子量极小的酸如单链酸，可以直接以酰氯形式导入，不体现酸吗？
答：小分子量的酸一般不会在注册步骤的第一步引入，因为第一步的物料应该带有活性基团，在上面继续构建其他结构，所以小分子量的酸如果引入，一般都是在接近注册步骤的最后了，举个例子：丙烯酸，在TKI，KRas类抗癌药都是在合成的最后引入，也是构建API结构的重要片段，可以算做起始原料。当然，引入方式可以直接用丙烯酰氯，也可以用氯代丙烯酸。
问题15:有没有化药5.1类，在NDA申请的时候没有申请商品名（因为没有拿到商标），待批准后通过微小变更来新增的例子啊？
答：商标名的变更是微小变更。新药的商品名通常也是持有人的商标，通常便于推广统一。仿制药可以贴牌用别人商标的，所以会有各种商标。
问题16:如果只收到药学和临床两份CDE核查启动通知，是不是就意味着非临床不用启动核查？
答：大概率是这样，如果不放心，与CFDI联系一下。
问题17:请问各位老师关于上市临床数据库翻译的问题，对于MRCT，有些临床试验没有中国受试者，那么大家在NDA的时候还会交这部分数据库吗？会翻译吗？
答：需要提供，保证数据的完整性是上市注册的基本要求。
问题18：问下现在新药上市申报临床的安全性数据是必须12个月，还是可以滚动提交？
答：目前没看见过这个要求。而且安全性数据是要包括所有临床试验的，关键临床方案随访时间和疗效评估相关，是和监管沟通确认的，临床试验时间多长就有多长安全性数据，每个病人入组时间不一样安全性数据收集的时间长短也会不一样。滚动提交数据，一般也是稳定性数据。
问题19:亚硝胺方法验证，回收率可接受标准一般是多少，法规有要求吗？
答：FDA、EMA亚硝胺杂质指导原则对分析方法的回收率没有明确要求，可以参考分析方法验证指导原则，国内可参考中国药典，FDA一次网上论坛的相关数据可以参考一下。亚硝胺的限度比较低，80-70%的回收率是比较合理的。
问题20:效期延长稳定性末次点有法规要求做全检吗？
答：没有法规要求。但是省局可能会要求，看不同省局的做法。稳定性指导原则有测试项目的一般要求，测定具有变化趋势的项目。
问题21:新药上市，FDA在生产企业做PAI审计时，会要求申请人（MAH）提供一套文件支持生产企业验证的参数或者质量标准设置的合理性吗？
答：这些内容有点像工厂主文件SMF？在准备欧盟GMP检查时，SMF里生产和质量控制章节涉及到了。
