摘 要 / Abstract
自2019 年启动药械真实世界数据研究应用试点工作以来，我国积极开展真实世界证据采集和用于监管决策的研究探索，已取得了阶段性成果。为进一步推动利用真实世界数据加快创新药械审评审批的探索与实践，本文从新时代、新力量的角度，审视了真实世界数据概念出现的内在涵义，总结了近年来我国在药械真实世界数据研究应用领域中取得的系列成果，并展望了未来药械真实世界数据研究应用的趋势和前景。
Since the initiation of the pilot research and application of real-world data in drug and medical device in 2019, China has actively engaged in the collection of real-world evidence and its use in regulatory decision-making, achieving significant progress. In order to further drive the exploration and implementation of real-world data utilization to expedite the evaluation and approval of innovative drug and medical device, this article examines the inherent implications of the emergence of the concept of real-world data from the perspective of a new era and new force. It summarizes the achievements made in the application of real-world data research in drug and medical device in China in recent years and provides an outlook on the future trends and prospects in this field.
关 键 词 / Key words
药械；真实世界数据；概念；成果
drug and medical device; real-world data; concept; achievements
药械真实世界数据研究应用是近年来我国深化药械审评审批制度改革、支持创新药械早日上市、满足公众用药用械需求的重要举措，也是国家药品监管部门落实国家区域发展重大战略，支持建立开放型经济和推动经济高质量发展的重要安排。2019 年6 月，国家药品监管部门在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区启动药械真实世界数据研究应用试点工作。经过几年的探索实践，我国药械真实世界数据研究应用已取得重要的阶段性成果。
1、药械真实世界数据概念的出现究竟意味着什么
在药械审评审批领域，长期使用的是临床试验数据，即随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数据。据有关文献介绍，RCT 的诞生可追溯至1948 年英国医学研究理事会（Medical Research Council，MRC）对链霉素治疗结核病所做的评估[1]。20 世纪40~50 年代，在MRC 的支持下，英国学者开展了一系列开创性的RCT 研究，引起学界的广泛关注。后来，面对日益多样化的制药业，美国和其他国家的研究者开始将RCT视为医药领域去粗取精的工具。1962 年，美国国会颁布《科夫沃- 哈里斯修正案》（Kefauver–Harris Amendments）时，RCT 已成为美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）审批药物前要求制药商在证明药物安全性和疗效时应当采用的方法。1970 年，FDA 要求制药商提交新药申请时必须附有RCT 结果，从此奠定了RCT 在国际药品监管机制中的核心地位[1]。
从积极的角度来看，RCT 数据具有统一性、规范性等显著优势，因为其实施前需要进行标准化、规范化的临床试验方案设计，通过随机分组控制选择性偏倚和混杂，排除干扰；实施中需要确保研究方案的依从性，以保障试验结果的相对客观。随着时代的变化，特别是大数据时代的到来，该制度设计的局限性也逐渐显露出来。一是代表性局限。RCT 受试者有严格的入选和排除标准，需要进行入组选择，试验人数往往根据具体品种和试验设计要求来确定，以满足统计学要求，同时RCT 受试者的代表性和广泛性也存在一定的局限。二是经济性局限。临床试验设计和实施，往往需要支付相对高昂的经济成本。三是效率性局限。临床试验设计和启动过程相对较为缓慢。四是客观性局限。严格的受控条件与真实的应用情境不同，RCT 结果与真实世界使用中疗效间可能存在一定的差异。
近年来，在药械审评审批领域，出现了真实世界数据（real word data，RWD）、真实世界证据（real word evidence，RWE）的概念。这一概念的出现究竟意味着什么呢？人们常常将RWE 与RCT 进行比较，试图在内涵外延上寻找不同，这是判定事物间差异的传统方法。然而，这种研究方法本身也存在一定的局限性。事实上，一个新概念的出现，绝不是事物内涵与外延的简单调整。一个新概念的出现，往往标志着新时代的到来和新力量的产生。因此，研究RWE 这一崭新制度，有必要从新时代和新力量的角度来审视。
从新时代的角度来看，RWE 概念的出现意味着大数据时代的到来。有专家指出，最早提出“大数据”时代到来的是全球知名咨询公司麦肯锡。该公司称：“数据，已经渗透到当今每一个行业和业务职能领域，成为重要的生产因素。人们对于海量数据的挖掘和运用，预示着新一波生产率增长和消费者盈余浪潮的到来。”许多学者认为，大数据带给了人们三个颠覆性观念：一是全部数据，而不是随机采样；二是大体方向，而不是精确制导；三是相关关系，而不是因果关系。有学者认为，在新时代，大数据正在深刻改变着这个社会，重塑着这个世界。菲利普·鲍尔（Philip Ball）在《预知世界——群体行为的内在法则》一书中指出：“在纷繁的社会生活中，个体的行为是无法预知的，但是，当个体数量达到一定程度时，群体的行为反而表现得有章可循，于杂乱中显现秩序和稳定。”著名未来学家约翰·奈斯比特（John Naisbitt）在《大趋势》一书中指出：“虽然我们仍然认为我们是生活在工业社会里，但事实上我们已经进入了一个以创造和分配信息为基础的经济社会。”维克托·迈尔- 舍恩伯格与肯尼斯·库克耶在《大数据时代：生活、工作与思维的大变革》一书中进一步指出：“大数据正在改变我们的生活以及理解世界的方式，成为新发明和新服务的源泉，而更多的改变正蓄势待发。”《临床试验简史》一书指出：“大数据技术和移动互联网技术的发展为解决RWE 的困难提供了历史机遇。应用大数据技术，可以对来自不同医院的多源数据做标准化处理，然后进行强大的统计学分析，借助移动互联网技术，可以通过移动端应用软件（App）以及社交媒体等直接收集患者数据，彻底改变现有以医疗机构为中心的临床试验模式。”2021 年1 月，路透社发表的《RWE 在制药审批方面前景光明》一文指出：“现在，我们已经进入了一个电子时代，这个时代创造了大量的数据，可以为‘什么对谁以及什么时候有效’（What Works for Whom and When） 提供巨大的见解。”“此前，美国FDA 拒绝将RWE 作为新适应症决策的有效途径，现在正在改变态度。”从客观性来看，RWE 是现实世界的客观数据，反映着现实世界的真实状况或者真实世界的客观状况。符合一定规则的数据越大，越接近世界的本来面目。就证据价值而言，在未来，RWE 与RCT 可能各领风骚、平分秋色。从经济性来看，RWE 需要一定的成本，但相对于RCT 来说，可能更经济些。从创新性来看，RWE 对传统经典的RCT 的观念、机制、模式有许多突破。总之，RWE 因势而育，应运而生，具有良好的客观性、经济性和创新性优势。
在证据世界里，RCT 是理性主义的代表，RWE 则是经验主义的产物。理性主义与经验主义，是两种不同的思维方式和逻辑方法，难分伯仲。但是，在药械审评审批领域，由于生命健康的至高无上性，世界多数国家和地区对药械产品均实行上市许可制度，RCT 在上市前更领风骚，而RWE 在上市后则大显身手。随着大数据时代带来的观念变革，药械审评审批模式也在悄悄发生变革，RWE在某些领域正逐渐崭露头角，在一定程度上改变了RCT 独领风骚的格局。有学者指出：“RWE 是一个关键。它让我们对试验结果有了更全面的了解。”“RWE 与RCT 是一种相辅相成的证据。”没有多元，就没有竞争；没有比较，就难分高低。在信息化、大数据时代，必须以全球的视野和开放的心态，热情拥抱RWE，相信RWE 未来的潜在价值。必须看到，RWE 制度的出现，已在一定程度上促进人们对RCT 制度设计的反思。相互借鉴，取长补短，也将有利于RCT 制度在反思中成长。
从新力量的角度来看，RWE 概念的出现意味着大共治时代的到来。在真实世界里，RWE 的参与主体要比RCT 的参与主体更为广泛。从数据来源看，包括患者、医疗机构、医保部门、药品监管部门、第三方数据库、企业数据库等。在RWE采集中，对试验设计的要求可能会高于RCT，需要更精密的设计；从数据分析看，RWE 具有挑战性，更需要生物统计理论背景的人员参与，这是因为真实世界数据没有随机性保证，数据有可能出现偏差。从RWD 到RWE 分析的专业性要求更高，其分析过程往往比RCT 更复杂，要求相关人员有更高的统计学知识。总之，RWE 制度充分体现了药械多元共治的理念。
2、在药械真实世界数据研究应用领域我们探索实践了什么
我国上市前药械真实世界数据研究与应用工作，是在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药械政策试点工作的基础上开始起步的。
2013 年2 月28 日，《国务院关于同意设立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的批复》提出，“加快先行区医疗器械和药品的进口审批”。2018 年4月2 日，国务院做出《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂停实施〈医疗器械监督管理条例〉有关规定的决定》。2018 年4 月13 日，中共中央、国务院出台《关于支持海南全面深化改革开放的指导意见》，明确“全面落实完善博鳌乐城国际医疗旅游先行区政策，鼓励医疗新技术、新装备、新药品的研发应用，制定支持境外患者到先行区诊疗的便利化政策”。2018 年12 月21 日，国务院做出《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂时调整实施〈中华人民共和国药品管理法实施条例〉有关规定的决定》。2019 年9 月10 日，国家发展改革委、国家卫生健康委、国家中医药局、国家药监局联合印发《关于支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》。2020 年6 月1 日，中共中央、国务院印发《海南自由贸易港建设总体方案》，提出“围绕生态环保、生物医药、新能源汽车、智能汽车等壮大先进制造业”“提升博鳌乐城国际医疗旅游先行区发展水平” 。经过几年的持续努力，已取得以下重要成果。
1. 建立高位推进机制
由国家药监局和海南省人民政府分管省领导牵头，成立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床真实世界数据应用试点工作领导小组，定期研究试点工作推进中的重大问题。目前，已召开四次年度工作会议，听取工作进展情况，研究部署下一年度重点任务，并全面推进年度项目管理。
2. 确定真实世界数据研究重点项目
2019 年4 月，国家药监局启动中国药品监管科学行动计划[2]。2021 年6 月28 日，国家药监局印发了《关于实施中国药品监管科学行动计划第二批重点项目的通知》，确定第二批10 个重点项目，其中包括真实世界数据支持中药、罕见病治疗药物、创新和临床急需医疗器械评价方法研究[3]。
3. 制定真实世界数据研究证据规则
《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》提出，遵循中药研制规律，建立中医药理论、人用经验、临床试验相结合的中药特色审评证据体系，重视循证医学应用，探索开展药品真实世界证据研究。在药品方面，2020 年1 月发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》；2020 年8 月发布《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》；2021 年4 月发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》；2022 年1 月发布《患者报告结局在药物临床研究中应用的指导原则（试行）》；2022 年4 月发布《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》；2022 年11 月发布《国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》；2023 年2 月发布《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》和《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》。在医疗器械方面，2020 年11 月发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》；2022 年4 月发布《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用试点品种沟通交流程序（试行）》；2023 年4 月发布《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法（试行）》等。
4. 认定真实世界数据研究基地
2020 年11 月，国家药监局认定海南省真实世界数据研究院为国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地。2021 年2 月，批准设立海南真实世界数据研究与评价重点实验室。国家药监局要求上述机构紧紧围绕药品医疗器械监管工作需要，依托乐城国际医疗旅游先行区独特的政策优势和真实世界研究的实践探索，与监管部门、高等院校、临床机构、科研团队、药械企业密切合作，努力推进药械真实世界数据标准以及采集、分析、运用等各项研究。
5. 搭建真实世界数据研究平台
海南省临床真实世界数据研究平台于2022 年5 月通过海南省大数据管理局组织的竣工验收[4]。该平台是由数据采集治理、真实世界研究应用、专病数据管理、业务监管、数据安全及隐私保护、基础支撑六大模块组成，应用了区块链、人工智能、大数据和云计算等创新信息技术。该平台目前已对接乐城国际医疗旅游先行区有特许药械使用资质的12 家医疗机构的信息化系统。
6. 加快试点产品上市
截至目前，国家药监局已批准普拉替尼、曲拉西利、氟轻松玻璃体内植入剂以及青光眼引流管、眼科飞秒激光治疗机、热蒸汽治疗设备、一次性使用前列腺热蒸汽治疗器械等9 个国际创新药械产品通过临床真实世界数据应用试点加快获批，临床应用效果良好[5]。
7. 举办国际真实世界研究大会
为拓展药械真实世界数据应用研究视野，推动药械真实世界数据应用研究走向国际，经国家药监局与海南省人民政府研究商定，在海南博鳌定期举办博鳌国际药械真实世界研究大会。2022 年12月8 日，第一届博鳌国际药械真实世界研究大会成功举办，国内外众多行业权威专家和生物医药知名企业参会，共商药械真实世界数据研究应用工作的未来发展。
3、药械真实世界数据研究应用到底能走多远
在药械真实世界数据研究中，许多人都在追问，药械真实世界数据研究应用到底能走多远？这是目前一个难以精准回答的问题。近年来，国际社会对这一问题进行了广泛而深入的研究。
2018 年1 月，英国医学科学院举办了论坛后续行动圆桌会议，出版了《使用真实世界证据的下一步行动》（Next Steps for Using Real World Evidence）报告。该报告指出：“总的来说，很明显，自2015 年以来，RWE 的应用进展相对有限。监管机构、健康技术评估机构和研究机构致力于探索其潜力，但迄今为止，药物警戒外的RWE 使用进展是递进的，而不是转型的。”该报告讨论的关键领域主要包括六个方面：一是术语。有关RWD和RWE 术语仍缺乏共识，这导致对于如何使用这些术语仍然存在一定的困惑，为此需要进一步明确相关专业术语含义的颗粒度。二是RWE 的接受度。需要制定不同类型的RWE 以及用于不同目的的相关指南。目前仍缺乏使用RWE 的案例研究，特别是在药械有效性评估方面。三是证据等级。普遍认为，传统的证据位阶的改变将被基于研究问题的选择证据所替代。需要对不同类型证据的优势和局限进行积极地思考。四是数据互操性和标准。RWD标准化的缺失影响了数据及证据的质量和效用，以及不同数据库的互操性。五是建立学习系统。需要必要的资源和能力，以确保收集高质量的RWD。六是研究基础设施。真实世界的基础设施可能成本昂贵且复杂，其需要对例行的临床实践以及相关临床路径进行实质性改变，需要建立诸如IT 系统的基础设施。
2020 年10 月，澳大利亚药品协会肿瘤行业工作队（Oncology Industry Taskforce，OIT）的REW 工作组出版《澳大利亚真实世界证据不断演进的作用》（the Evolving Role of Real-World Evidence in Australia）报告。该报告认为，RWE是一个长期存在于医疗行业的概念。近年来，利用观测注册处和索赔数据库进行的研究已司空见惯。然而，随着科学技术促进RWD 生成的指数增长，以及支付人和监管机构需求的演变，这一概念在过去十年中获得了相当大的势头。研究表明，在有关RWD/RWE 定义的认知方面，不同的利益相关者间还有很大的差异。有的主张RCT 以外的任何数据都是RWE，包括实用临床试验（pragmatic clinical trial，PCT）数据。有的将RWE 限定在仅仅是非介入式数据，甚至更狭窄地被限定在非实验性数据。行业普遍认为，RWE 通过在真实环境中提供更完整的治疗有效性和安全性前景，扩大了证据基础并提供了额外价值和更多的选择机会，并不是与现有的传统证据形式相互竞争。该报告认为，RWE 具有通用性、强大的外部有效性以及解决RCT 不可行的证据缺口的能力。然而，RWE 提供的机会和潜在解决方案正受到对RWE 的怀疑、对其价值的低估以及RCT 优先于其他形式证据的传统观念的影响。越来越成熟的分析技术的出现以及数据的广度、深度和质量的提高，意味着RWE有可能在评估医疗技术及其在医疗生态系统中的影响方面发挥更为重要的作用。当适合用途的数据、适当的方法和透明流程生成时，RWE 可以增加相关和有用的信息，以支持或者实现更多的利益相关者（包括监管机构和支付者、行业、医生，最终且最重要的是患者）的知情循证决策。
2022 年1 月， 路透社的相关报道指出：2016 年美国通过的《21 世纪治愈法案》和2017年签署的《处方药使用者付费法案》第六次重新授权共同要求美国FDA 探索将RWE 用于批准药物的其他适应症以及上市后研究。FDA 已发布多份指导文件，涵盖了使用RWE 批准医疗器械、药品和生物制品等主题。2021 年7 月，美国FDA批准美国阿斯特拉制药公司的他克莫司（商品名：Prograf）与其他药物联合使用，以预防肺移植后的器官排斥反应。这是一个新的适应症，因为Prograf 最初被批准用于肝移植。这项批准是在2019 年针对感染性疾病、神经退行性疾病和肿瘤治疗的三项批准之后做出的，其中来自外部试验的RWE 符合美国FDA 的“实质性证据”标准。
2022 年3 月， 亚太医疗技术协会（Asia Pacific Medical Technology Association，APACMed）出版了《推进亚太地区的真实世界证据——决策者的主要考虑因素》（Advancing Real World Evidence in APAC——Key Considerations for Policymakers）报告。该报告指出：真实世界数据是一个广义术语，是指从传统临床试验之外产生和收集的患者和医疗机构的数据。随着医疗的快速数字化，新的数据源不断涌现，生成的健康数据已呈现指数级增长。这些真实世界数据源包含广泛的输入，从电子健康记录（electronic health record，EHR）、保险索赔和管理数据库、患者登记册，到可穿戴和家用监测设备、健康调查数据等。真实世界的证据是通过严格的研究方案和适当的分析方法从数据中得出的可操作的、实用的证据。随着RWD 越来越普遍，分析方法也越来越精细，RWE 正成为一个为决策者提供信息的宝贵工具。政策制定者和监管机构对RWE 的更多利用，可以促进医疗领域的创新。与传统临床试验相比，RWE 以更高的效率生成实际可行的证据，加快创新医疗产品的市场供应，通过展示医疗产品的安全性和有效性以提升医疗救治机遇，发现医疗产品的新适应症和标签扩展等。RWE 在上市后的应用中不断增长，到目前为止，监管机构通常不太倾向于利用RWE 进行上市前审批。尽管RWE 已成为澳大利亚药品监督管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA）在药品、疫苗和医疗器械上市后安全工作中的基础，但对于如何在产品上市前批准中使用RWE，内外部的理解都不太成熟。RWE 在医疗技术生态系统中的应用在亚洲仍处于初步状态。生物医药领域对于RWE 的运用要比医疗器械领域更为积极主动。RWE 对监管和政策决策的整合在亚太地区正在快速成长。随着亚洲医疗器械管理部门开始确定RWE 方法，行业和利益相关者的参与将至关重要。亚太医疗技术协会建议充分发挥RWE 的潜力，以提高以患者为中心的医疗决策。各国政府应当作出明确的公开承诺，发布正式的应用指南，提高RWE 的利用率。决策者应当以广泛、包容的方式定义RWE，将RWE 利用率纳入其他数字健康的监管和政策框架。
近年来，国际社会对真实世界数据、真实世界证据的研究表现出极大的热情、开放与自信。从上述快速推进的探索实践中，可以得出以下初步结论。
1. 真实世界数据研究应用在药械上市后领域并不是一个新生事物
药械上市后监管，本身就是真实世界数据的应用，所以，在上市后监管领域，真实世界数据研究应用并不是新生事物。无论是检查、检验，还是监测评价或者警戒，都是以现实世界中的证据为依据，特别是药品（医疗器械）警戒数据，即属于真实世界中的数据。当然，真实世界的数据并不等于真实世界的证据，“数据大”并不等于“大数据”，只有符合证据规则的数据才能最终转化为符合法定规则的证据。在信息化、数字化、智能化的大时代，上市后监管数据呈现出海量的增长，如何充分运用互联网、大数据、云计算等现代技术手段，深度挖掘药械全生命周期质量在真实世界中的表现及其运行规律，这是大时代全面提升上市后药械监管工作系统性、精准性、前瞻性和权威性的重大课题。
2. 真实世界数据研究应用在药械上市前领域是值得深入思考的
目前，在药械领域，真实世界数据在产品上市审评审批中发挥着辅助性作用。这是因为药械产品属于直接关系公众身体健康和生命安全的风险性产品，其实行产品上市许可或者备案管理制度。未经许可或者备案，药械产品是不得上市销售的。在这一制度安排下，使用未经许可或者备案的药械，属于违法违规行为。在此情况下，真实世界数据产生的空间很小。但这里有三个方面值得关注：一是扩大适应症。药械产品在使用过程中可能被发现有新的效果，这时在扩大药械适应症中，RCT 和RWD 两者哪个发挥主导性作用，则需要因时因势而定。目前，根据卫生健康主管部门的相关规定，医生对药械扩大适应症使用承担管理责任。这时，真实世界数据对于适应症的扩大起着关键性或者决定性作用。而注册人申请扩大适应症时，在审评审批中真实世界数据可以发挥多大作用，则取决于审评审批机构的相关决断。二是儿童疾病用药和罕见病用药。目前，专门治疗儿童疾病和罕见病的药物相对不足，儿科临床和罕见病临床存在“经验性给药”现象。长期积累的大量的“经验性给药”数据，为开展真实世界研究和采用真实世界证据支持已上市药品扩展儿童应用或者加快罕见病产品上市提供了可能。三是中药。中药包括中药材、中药饮片、中药配方颗粒、中成药等。在中药领域，有的需要审批或者备案，有的则不需要审批或者备案，这为真实世界数据研究应用开辟了一定的前景。
总之，当今世界，科学技术发展突飞猛进，社会管理日新月异，对药械真实世界数据研究应用应当保持与时俱进、包容审慎的开放心态。随着大数据、互联网、云计算、人工智能的迭代进步，在某些药械领域，真实世界数据的研究应用也许会打破常规，以更快的速度向前推进。这里有必要强调的是，如果我们对现代科学技术进步保持足够的自信，那么，我们对药械领域真实世界证据的研究应用就应当保持足够的乐观。
引用本文：徐景和.药械真实世界数据研究应用的若干思考[J].中国食品药品监管,2023(6):4-11.
