《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》制剂生产工艺、批量及包材变更的解读

Interpretation of Changes to Preparation Production Process, Batch and Packaging Materials according to Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation)

摘  要

Abstract

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》发布实施后，如何对已上市化学药品的药学变更进行分类和研究，成为行业内普遍关注的问题。变更制剂生产工艺、变更生产批量及变更包装材料和容器是该指导原则中三个重要的章节，本文对其变更分类进行归纳总结，并对各变更分类的研究工作进行列表对比，同时说明了需要重点关注的事项。以帮助相关单位更好地理解指导原则，更科学地进行变更研究，也为监管机构提供参考，从而推动行业的发展。

After the publication and implementation of Technical Guideline for Making Post Approval Changes to Chemical Drug Products (Trial Implementation), how to classify and study post approval changes to chemicals becomes a common concern in the pharmaceutical industry. There are three important chapters in this guideline including the changes in the preparation production process, batch production, and the packaging materials and containers, respectively. This paper summarizes the change classification, compares tabularly the research work of each change classification, and explains the matters needing attention, which helps the relative parties better understand the guiding principles and conduct change research more scientifically, provides references for regulatory agencies, and then promotes the development of the industry.

关键词

Key words

药学变更；制剂生产工艺；生产批量；包装材料

pharmaceutical changes; preparation production process; batch production; packaging materials

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》[1] 为《药品注册管理办法》[2] 和《药品管理法》[3] 的配套文件，变更制剂的生产工艺、生产批量及包装材料和容器是《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的重要内容，本文结合指导原则的起草思路，对如何进行变更分类进行归纳总结，并对各项变更分类的研究工作进行列表对比，同时说明了需要重点关注的事项。

01变更分类的界定

本文以列表对比方式对制剂生产工艺、生产批量、包装材料和容器的变更分类进行解读。

1.1 制剂生产工艺的变更分类

变更制剂的生产工艺主要包括变更制剂的生产工艺/ 工艺参数、原料药/ 中间体内控标准及中间过程控制、生产设备、制剂的外形等4 种变更情形。制剂生产工艺的变更分类情况，详见表1。

1.2 生产批量的变更分类

变更生产批量包括变更原料药的生产批量和变更制剂的生产批量。生产批量的变更分类情况，详见表2。

建议关注以下几点内容：①工艺复杂的缓控释制剂及肠溶制剂，如某制剂采用微丸包肠溶衣后压片的工艺，批量变更属重大变更。②工艺较简单的凝胶骨架片或装肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，批量变更对产品质量的影响较小，可参考普通口服固体制剂进行分类。③透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等的批量变更一般均属于重大变更。

1.3 包装材料和容器的变更分类

变更包装材料和容器主要包括变更包装材料和容器的类型、材质、供应商、尺寸和形状、包装数量等。变更包装材料和容器的类型主要是指包装形式的改变，如瓶装变袋装、泡罩变瓶装、安瓿变西林瓶等。变更包装材料和容器的材质是指包装材料的改变，如三层共挤输液袋变更为五层共挤输液袋、低硼硅玻璃变中硼硅玻璃、溴化丁基橡胶塞变氯化丁基橡胶塞等。包装材料和容器的变更分类，详见表3。

02研究验证工作

2.1 变更制剂生产工艺的研究验证工作

变更制剂生产工艺需要进行的研究验证工作，详见表4。

建议关注以下几点内容：①溶出曲线对比研究建议至少在三种介质（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中进行。②如微小变更和中等变更变更前后样品的质量不一致，如在多种介质中变更前后样品的溶出曲线不相似，应按照重大变更申报补充申请。③部分变更可能需要增加稳定性研究批次和考察时间，如某些不稳定的药物。部分变更在充分评估的基础上，可能不需要针对变更进行稳定性研究，如变更某些中间过程的内控标准。④提供稳定性研究资料的同时，应承诺按照稳定性研究方案考察长期稳定性并在年报中进行报告。⑤如果变更前的药品是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，可以考虑与变更前药品进行药学对比研究。如变更前的药品不是按照质量和疗效与参比制剂一致的技术要求批准上市的，建议考虑与参比制剂及变更前样品进行药学对比研究。⑥生物等效性研究通常建议选择与参比制剂进行对比研究，参比制剂应符合国家药品监督管理局的相关要求。⑦对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂、缓控释制剂，发生重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行生物等效性研究。其他制剂，应结合工艺的复杂程度、药物特点以及变更情况等方面综合考虑是否需要进行生物等效性试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

2.2 变更生产批量的研究验证工作

变更生产批量需要进行的研究验证工作，详见表5。

除需要关注2.1 变更制剂生产工艺建议的内容外，还建议关注以下几点内容：①变更生产批量均需进行生产工艺验证，并对变更前后的生产工艺及生产设备的设计及工作原理进行对比分析，提供批生产记录。②变更生产批量均需提供批生产记录，均需进行变更前后的比较研究和稳定性研究。③对于重大变更，建议结合工艺的复杂程度、药物特点、批量变更情况、生产设备情况等方面综合评估是否需要生物等效性研究，如申请豁免，理由应充分。如影响溶出行为的关键工序只是平行增加了亚批批次，通过扩大总混规模增加批量，不影响产品质量，生物等效性研究可能就不是必需的，但是变更分类仍然为重大变更。

2.3 变更包装材料和容器的研究验证工作

变更包装材料和容器需要进行的研究验证工作，详见表6。

建议关注以下内容：变更包装材料和容器章节内容重点强调与包材相关的研究工作，也可根据变更引发的风险增加或减少研究验证工作，如铝塑泡罩包装的装量由1 板/ 盒变更为2 板/ 盒，属于微小变更，但并不需要提供检验报告。

03结 语

本文结合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》从另外一个维度，通过变更分类的界定、研究验证工作两个方面，对制剂生产工艺、生产批量、包装材料和容器的变更进行了解读，同时说明了需要重点关注的事项，以帮助相关单位更好地理解指导原则的内容。希望本文能为相关单位进行变更研究及监管机构进行监管提供参考。

引用本文

王淑华，陆骁骏，陈爱萍，许真玉＊.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》制剂生产工艺、批量及包材变更的解读[J].中国食品药品监管.2022.08（223）：46-51.