环氧乙烷(EO)是最常用的医疗器械灭菌手段。在目前市面上的无菌医疗器械中，约50%采用EO手段灭菌。EO优化是许多医疗器械制造商的首选。优化EO的好处包括：EO可持续安全使用；可降低产品中的EO残留；减少所需的曝气时间，从而提升客户供应链效率；缩短灭菌周期时间，为制造商额外提高产能；进一步管控无组织排放，促进健康和安全。

制造商必须通过书面论证、测试或联用这两种手段，谨慎评估任何变更对已验证工艺的影响。灭菌工艺一有变化，人们首先想到对灭菌验证的影响，其实其他方面也可能受到波及，如无菌屏障包装。

EO优化措施分为三个类别：周期变更、周期监控变更、产品和包装变更。本文主要论证这些变更对制造商包装验证的影响帮助制造商通过书面论证或额外包装测试等措施，更周到地应对这些影响。

周期变更

EO灭菌周期有四个关键参数：气体浓度、湿度、温度和时间。为优化周期而对这些参数进行的任何更改都会影响灭菌验证，但只有部分参数影响到包装。

大多数商用周期规定EO浓度为500–700 mg/L，但最近一些研究证明，浓度低至250 mg/L的EO 也可实现灭菌。降低EO浓度对EO暴露引起的材料变更影响较少，不会对包装或产品材料带来额外风险。降低灭菌周期EO浓度产生的EO残留更低，需要曝气时间更短，患者安全性更高。还有一点需要注意：低浓度EO可能需要延长暴露阶段才能实现灭菌。

EO灭菌通常在50至60℃温度下进行。温度升高5°-10°C可加快反应速度，缩短周期时间。温度升高时，应评估材料，确保新温度仍充分低于所有包装和产品材料的玻璃转变点(Tg)；否则，高温可能带来不必要的损害。

增加真空度或增加额外真空脉冲可以提高气体对产品和包装配置的渗透率。高EO渗透率可缩短整个周期时间。然而，增加真空抽吸或增加额外周期脉冲可对包装密封增加更多应力，还可导致密封蠕变或破裂。应谨慎评估包装，确保包装有足够的透气性，从而在不破坏密封的前提下承受增加的真空度。

许多制造商已验证满室和部分满室（最小/最大负荷）配置。仅运行满室是另一种降低EO用量的方式。EO周期通常设计成将EO注射至特定处理室压力。与满室负荷相比，部分满室处理可增加每个托盘吸收的EO。仅具有最大负荷条件的灭菌室可减少EO总用量，因为相同体积产品灭菌所需的周期更少。

周期监控变更

变更灭菌工艺的监测方式可减少周期时间和EO消耗。此类周期优化工具不会影响包装验证，但需要额外的灭菌验证测试。

过程质询装置(PCD)是灭菌周期的监控装置。PCD由一个包裹在屏障中的生物指示剂(BI)组成，该屏障可控制EO气体穿透速率，从而控制杀死BI孢子的时间。气体穿透屏障的时间越长，PCD就越保守（更难灭菌）。在验证过程中，应选择比天然生物负载更耐杀菌的PCD。PCD通常比设备更难灭菌，提供了额外的安全层。有时，为了增加安全边际，或在周期内容纳更多的产品，可选择过度保守的PCD。周期时间基于杀死或灭活PCD的要求，但杀死产品上所有有机体的时间可以大大缩短。选择不太保守、更能代表产品生物负载的PCD可以减少周期时间和EO消耗。

大多数制造商的EO周期基于“过度杀灭”方法。在半个周期内杀死PCD内BI上的所有孢子可以得到6-log减少值。半周期时间翻倍，可得到12-log减少值，也就是常规生产灭菌周期。大多数设备的生物负责远低于106，因此从过度杀灭方法变更为公认的替代方法（例如基于生物负载的方法）可以缩短周期时间，类似于选择更易于灭菌的PCD。BI/生物负载方法需要更初级的验证测试，以体现设备的天然生物负载，还需要更多工艺监控，以确保生物负载保持相同（包括有机物数量和类型），但通常会导致灭菌周期缩短，EO用量减少。

在验证过程中使用培养液与纸带BI会影响整个周期时间。纸带可能会阻碍气体通道，减慢EO进入设备的渗透速率。这就人为地增加了设备的估计电阻，必须选择更难消毒的PCD，从而导致周期延长。

产品和包装变更

EO优化提供了一个难得的良机，让我们可仔细审查包装并评估是否可以或必须做出改变，以提高EO渗透率。纸基产品，如纸板和多页使用说明(IFU)，可吸收EO。如果负载有大量的纸张，则需要较高的EO浓度来补偿吸收的EO。减少IFU中的纸张量或使用电子IFU可以减少渗透产品所需的EO量。

改变保护性包装也可以减少灭菌负荷中的纸基内容物。例如可以增加每个托架的设备数量、移除纸箱或保护性纸板插入物，或减少托架中的纸板数量（例如，使用更薄的盒子）。保护包装常被过度设计，以确保不会在极端使用条件下失效。失效测试的边缘是确保保护性包装具有充分的保护作用，而不是过度设计，这可以节省包装材料和长期灭菌成本。

增加包装材料透气性也会提高EO渗透率。为此，应增加多孔材料的表面积（移动或调整多孔材料上的标签）、更换孔隙率更高的材料，或去掉额外的保护性包装层。

拉伸包装通常用于将负载固定到托盘，也是一个额外的EO穿透屏障。考虑改用绑带或网，这样可以在不增加额外EO气体屏障的情况下固定托盘。托盘可以重新配置纳入烟道，以便EO轻松进入托盘中心，提高托盘负载中心的渗透率。

去除产品气路限制可提高EO渗透率。例如打开塞子、分离盖子，或在包装前拆卸部分设备。产品变更可能改变产品与包装相互作用的方式，且可能需要额外的包装测试。

结论

EO灭菌是确保全球无菌医疗器械供应的关键。EO优化旨在确保EO灭菌可长期用于医疗器械行业，同时满足全球温室气体排放要求。

传统EO灭菌周期具有多个过度杀灭层。最难以灭菌的有机物用于验证研究，有机物数量远高于设备的天然生物负载，且建立和监控周期的PCD比实际设备更难以灭菌。可减少这些额外安全/过度杀灭层，同时达到同样水平的灭菌保证，对患者安全也无其他风险。

作为EO优化工作的一部分，这些潜在变化对包装没有负面影响且很容易通过书面论证来解决，但在某些情况下可能影响包装，需要进行额外的包装测试。

此类应对措施包括但不限于：增加真空脉冲或增加真空抽吸、减少保护性包装（减少纸板、降低包装材料，或去除多余层）、去除气路限制（改变设备以允许更好的渗透）、升高温度、增加透气表面区域。

EO优化是一个难得的良机，让我们可以重新评估包装，并判断是否可以通过变更来减少包装材料和提高灭菌效果。尽管包装变更可能需要额外的包装验证测试，但随着时间推移，节省的材料成本可能超过实施和验证包装变更的初始成本。