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嘉峪检测网 2020-12-15 11:24
将难溶性药物从晶型转化为无定形态，制备无定形固体分散体（ASD）是能够更快实现难溶性药物增溶的方式之一，以期增加药物制剂的口服生物利用度。
将晶型药物溶解在适当的溶剂中，可能是消除药物晶型的最佳选择。在某些情况下，该操作甚至能够获得纯的无定形态原料药。但是出于对无定形态稳定性方面的考量，通常通过机械或者物理化学的方法，使用聚合物进行处理使得无定形态药物制剂稳定化。
常见的基于溶剂法的技术有：
喷雾干燥：受控的温度、压力下快速去除溶剂
流化床造粒/层积/薄膜包衣：在常规设备中去除溶剂
共沉淀：溶剂控制的沉淀技术，例如：微沉淀散粉（Microprecipitated Bulk Powder，MBP）[1]、水溶液中形成蒸发沉淀（Evaporative Precipitation into Aqueous Solution, EPAS）[2]，纳米晶和闪蒸沉淀等
其他：基于低温过程的喷雾冷冻干燥（Spray Freeze Drying, SFD）；薄膜冷冻（Thin Film Freezing, TFF）和基于超临界流体的技术等
基于溶剂法-无定形固体分散体的设计思路一般包括：溶剂的选择、聚合物的选择、溶剂去除过程的的选择。
1.溶剂的选择
在基于溶剂的无定形分固体分散体的设计中，药物在有机溶剂中的溶解度驱动着作为载体的聚合物和工艺的选择。
溶剂的选择标准包括：
（1）API及聚合物（载体）在溶剂中的溶解度；
（2）溶剂的干燥效率；
（3）残留溶剂的可接受水平（基于ICH）；
（4）预期的货架期稳定性
其中溶剂的干燥效率，涉及传热、传质等复杂过程，且热量供应与蒸汽的去除效率对其影响较大。从工艺水平看，干燥效率取决于溶剂的蒸发速率，即溶剂的沸点、溶液的比热、蒸发热、表面积、蒸汽压、固含量的百分比及溶液粘度[3]。
常用纯溶剂的相关热物理性质见下表：
了解蒸汽压随温度的变化可以为提高干燥效率的方法提供帮助，因为溶剂的蒸汽压决定表面的蒸发速率。根据上表的数据，水、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺等高沸点溶剂难以除去，因为随着温度的升高，蒸汽压的增加非常缓慢。
实际在处方设计中，在优化API及聚合物的溶解度及干燥效率的驱动下，很多制剂研究者会使用混合溶剂，这将一定程度增加溶剂去除的难度。如果纯溶剂不适合，则优先选择共沸物作为ASD制备的溶剂。如果不存在共沸物，二元溶剂的蒸发速率可能会导致沉淀的过饱和状态发生改变，而引起相分离。选择混合溶剂设计ASD时，需要做更多的工作才能进一步优化溶剂对于产品质量的影响，以消除放大及生产过程中潜在的问题。
下表为一些可以形成共沸物的常见溶剂，供参考。
在选择合适的溶剂设计ASD时，最重要的是要确保原料药在溶剂中的化学和物理稳定性，使得药物晶型转变为无定形态，而非溶剂化物。同时残留的溶剂可能会降低玻璃化转变温度（Tg），导致不稳定。
2. 聚合物及其他添加剂的选择
基于溶剂法的ASD设计，其聚合物选择的出发点仍旧是聚合物在溶剂中的溶解度，当然还需要考察聚合物与API的相容性、增加药物负载量的能力、相关的毒理性数据、聚合物对于形成和维持过饱和状态的影响等等。
简要介绍常见ASD设计的聚合物及溶剂，其中商业化产品举例不局限于溶剂法。
羟丙甲纤维素
英文名称：Hypromellose, HPMC
玻璃化转变温度Tg：160-170℃
适用溶剂：乙醇：二氯甲烷（1:1或者2:1）
商业化产品举例：Sporanox®（伊曲康唑，胶囊，Janssen），流化床丸芯包衣
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯
英文名称：Hypromellose Acetate Succinate，HPMCAS
玻璃化转变温度Tg：120-135℃
适用溶剂：乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿
商业化产品举例：Kalydeco ®（ivacaftor，片剂，Vertex Pharmaceuticals），喷雾干燥；
Zelboraf ®（vemurafenib，片剂，Roche），共沉淀法
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯
英文名称：Hypromeollose Phthalate, HPMCP
玻璃化转变温度Tg：145-150℃
适用溶剂：丙酮、乙醇：二氯甲烷（1:1）、四氢呋喃、乙酸乙酯
商业化产品举例：Sepamit-R（硝苯地平，胶囊，Merck），喷雾干燥
聚维酮
英文名称：Povidone, PVP
玻璃化转变温度Tg：175-180℃
适用溶剂：丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃
商业化产品举例：Rezulin®（曲格列酮, 片剂，Warner-Lambert，已退市），热熔挤出（HME）
共聚维酮
英文名称：Copovidone, PVP/VA
玻璃化转变温度Tg：100-110℃
适用溶剂：丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃
商业化产品举例：Kaletra®（洛匹那韦/利托那韦，片剂，Abbvie），热熔挤出（HME）
聚乙二醇
英文名称：Polyethylene Glycol, PEG
适用溶剂：丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃
商业化产品举例：GrisPEG®（灰黄霉素, 片剂，Pedinol），熔融造粒
对于ASD的设计，理想的状态是API、聚合物及其他添加剂在溶液中均处于溶解的状态。从生产角度讲，大部分的喷雾干燥的ASD中间体都会经过致密化以改善密度和流动性，因此聚合物及添加剂的选择及含量控制会对ASD中间体产生重要影响，进而影响可能对生产过程产生重大影响的关键物化指标，例如粒径、密度等。
3. 溶剂去除过程的选择
溶剂去除工艺的选择，受规模、处方稳定性及设备可行性的影响。喷雾干燥是ASD设计中最有效、最广为人知的成熟方法，其他方法也经常使用，比如流化床干燥，包括喷雾造粒及丸芯包衣等。制备的颗粒或粉末可以进一步压片或者灌胶囊。
基于高通量筛选，溶剂去除是预处方筛选过程中最为广泛使用的过程，可以对溶剂、聚合物及载药量进行优化选择。由于样品量小且去除溶剂的效率很高，因此预处方筛选倾向于模拟喷雾干燥过程。随着喷雾干燥器设计和发展，目前其规模已经覆盖实验室到生产。从早期筛选到商业化规模的设备设置举例如图。
所有基于溶剂的技术最大的挑战之一是溶剂的完全去除，通常在喷雾干燥之后进行二次干燥，托盘干燥或者流化床过程可以实现残留溶剂的达标。
如下为ASD设计相关的喷雾干燥过程的关键因素：
喷雾干燥器的设计：闭环与开环系统
雾化和喷嘴设计：旋转，多流体气缸（2-4种流体），压力及超声波喷嘴
进料：固含量，粘度，溶剂体系，玻璃化转变温度Tg，稳定性
收集系统：旋风分离器、滤袋、静电除尘器
二次干燥：托盘干燥、流化床干燥、板式干燥等
进一步加工：致密化、压实、溶出、稳定性等
参考文献
[1]Navnit Shah, Development of novel microprecipitatedbulk powder (MBP) technology for manufacturing stable amorphous formulations ofpoorly soluble drugs.(2012)
[2]Marazban Sarkari, Enhanced drug dissolution using evaporativeprecipitation into aqueous solution (2002)
[3]Abeysena I, Darrington E, Understanding evaporationand concentration technologies labmate. (2013)
[4] 《溶剂手册》第四版
[5]Wikipedia, Azeotrope
来源：药事纵横
