固体制剂（如片剂、胶囊剂、颗粒剂等）中间体的含量是生产过程中关键质量属性，决定了制剂成品的质量。实际工作中，经常会遇到中间体的含量测定结果偏低/偏高，而按照实际投料量制成终产品，含量却接近100%；出现这种情况，无论生产人员还是质量控制人员可能陷入恐慌，是检测方法问题，还是中间体粉末混合均匀度问题？针对这一问题，下面我们进行拆解分析。

本文中间体粉末含量问题排查的前提是应确保检测过程在符合GMP条件实验室、规范的实验操作下进行，排除人为错误、客观因素的影响，如操作不熟练、计算错误、仪器设备故障、环境影响等。排除上述主观与客观因素影响，中间体的含量与成品含量偏差的主要来源为2个方面：样品与方法。

一、样品原因

排查前应对制剂的处方和工艺有充分的了解。固体口服制剂的中间体为原辅料混合或混合后制粒形成的粉体，是一个复杂的体系，既有液体的流动相，又有气体的可压缩性、固体的抗形变能力，且组成粉体的每个粒子大小与分布、粒子形状、粒子间孔隙不同，影响粒子间的相互作用力，使粉体的性质无法使用精确的数学模型进行描述。需要了解粉体中原辅料的理化性质，不同物料粒径差异、密度差异等都对中间体的生产、贮藏、转运有至关重要的影响。

而影响中间体含量的最主要因素是样品均匀性，无论是制剂的生产工艺，还是样品存放、转移的过程，或者取样过程，影响到混合均匀度是导致含量测定结果偏离的首要原因。

1生产工艺

物料的粉体性质，如粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度及堆密度、含水量、流动性、黏附性、团聚性等都会影响混合过程。特别是粒径、粒子形态、密度等在各个成分间存在显著差异时，混合过程中或混合后容易发生离析现象而无法混合均匀。一般情况下，小粒径、大密度的颗粒易于在大颗粒的缝隙中往下流动而影响均匀混合；球形颗粒容易流动而易产生离析；当混合物料中含有少量水分可有效防止离析。一般来说，粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。

设备类型混合机的形状及尺寸、内部部件（挡板、强制搅拌等）、材质及表面情况等也会影响混合过程。应根据物料的性质选择适宜的混合设备。

物料的充填量、装料方式、混合比例、混合机的转动速度及混合时间等也会影响混合过程。V型混合机的装料量占容器体积的30%左右时，理论上混合度的标准偏差最小。转动型混合机的转速过低时，粒子在物料层表面向下滑动，各组分粒子的粉体性质差距较大时易产生分离现象；转速过高时，粒子受离心力的作用随转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。适宜转速一般取临界转速的0.7～0.9倍。各成分间密度差及粒度差较大时，先装密度小的或粒径大的物料，再装密度大的或粒径小的物料，并且混合时间应适当。

2贮藏与转运

贮藏与转运过程中粉体的离析是导致样品均匀性变差的主要原因。良好的制剂工艺应能保证制剂中间体在规定的贮藏期限内保持样品均匀性，避免离析现象。

3取样

科学合理的取样计划，能够充分反映物料的混合效果。官方发布的《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则（试行）》已进行详细阐述，对取样点与取样量并给予明确指导，建议遵照执行。

值得关注的是，建议取样样品装入玻璃容器或其他抗静电/吸附材质的容器，避免使用塑料自封袋。

二、分析方法

固体制剂中间体的含量常见分析方法为HPLC法，本文以HPLC法为例进行分析。HPLC法测定中间体含量包括以下关键步骤：称量、提取、稀释、滤过、进样。

1称量

称样量一般选取1~3倍单位剂量，过低可导致结果偏差较大，过高可能无法反映真实混合均匀度。

指导原则建议“单份样品取样量通常应在1~10倍单位剂量范围内，样品应全量用于混合均匀度检测”，而实际操作中因取样量无法精确控制，仍会存在称取部分样品的情形；应避免称取样品的单一部位，必要时振匀后称量。具体操作应在充分了解粉体特征后，以充分实验数据为依据进行制定。

不建议称样前进行研磨，以免研磨导致的离析分层。

2提取

提取溶剂是影响API溶解的主要因素，其次为振摇和超声。

应保证所称取样品中API在溶剂中能够完全溶解，特别是难溶性药物，应根据药品的溶解性选择合适的溶剂、制定合理的供试品浓度，可使用多组分混合溶剂，必要时加酸碱调节pH，避免直接使用DMSO/DMF等溶剂。

振摇与超声是借助外力辅助破碎成团颗粒的方法，并非溶解的决定性因素。偶有不同超声仪因功率差异、颗粒破碎能力不同导致检测结果差异的情况发生，建议关注超声功率与超声时间，合理制定普适性的操作方法。应注意，部分品种的进口注册标准中仍存在超声60分钟或振摇80分钟等类似前处理方式，建议进行综合评判，选取更为高效便捷的方式，避免盲从。

3稀释

建议稀释剂与提取溶剂保持一致，且与流动相组成比例接近，避免溶解后的API在流动相中复析出。

4滤过

滤膜吸附是导致含量检测偏低的常见原因。

因针式过滤膜操作便捷，常常用于替代离心操作，但使用前应充分考察滤膜材质、批次、厂家、孔径对API的影响。如滤过样品与离心样品结果偏差较大，以离心样品结果为准。

5进样

保证色谱峰响应稳定重现的情况下，建议选择适宜的进样量，避免色谱峰过载响应“钝化”影响检测结果。部分小规格制剂常采用较大进样量（如＞100μl），应使用与进样量匹配的色谱柱，避免溶剂效应。

上述几个环节中最容易出问题的是提取步骤，容易被忽视的是称量步骤。在检测样品前，应确认方法的准确性与精密度。

三、小结

针对开篇的问题，在排除人为因素和客观因素前提条件，可以从检测环节逆向分析，首先确认方法，建议按照上文中的几个环节按图索骥、逐一确认；如方法已进行充分研究与验证，确保无误，可通过复测排查是否存在偶然性偏差。应注意复测结果反映的是所称量样品的状况，样品是否在转运过程中离析导致均匀性问题、或是取样过程问题、生产工艺参数问题，应分别针对性制定方案进行排查。

值得关注的是制剂中间体含量检测时取用供试品的份数，笔者认为数量不应固定不变，应根据生产工艺与粉体特性进行适当调整：如果粉体稳定性良好，工艺混合均匀度良好，可使用常规的“双样双针”方式；如粉体稳定性不佳，可视情况适当增加供试品数量，在结果符合统计学要求前提下，取平均值作为中间体的含量。

因此固体制剂中间体含量测定是制剂生产过程中最后一步的关键指标，与物料的理化性质（如物料粒径及其分布、引湿性等）、工艺特点（如湿法制粒、粉末直压等）等密切相关，生产过程中如出现问题，应结合产品与生产工艺的特点，综合评估分析，设计合理的考察方案，确保成品的含量/含量均匀度满足拟订目标要求。