药包材（药品包装材料）是药品的“保护屏障”与“质量桥梁”，其安全性、功能性直接影响药品的稳定性、有效性和用药安全性。

2025版《中国药典》（以下简称“新版药典”）在药包材领域进行了系统性修订，重点围绕标准体系的完善化、安全性要求的严格化、与药品关联审评的协同化三大方向，对制剂企业的药包材标准管理提出了更高要求。

新版药典于2025年10月1日正式执行，目前印刷版已出版发行。制剂企业需以“科学性、合规性、实用性”为原则，在过渡期内完成药包材标准的全面修订，确保从“符合现行药典”到“适配新版药典”的平稳过渡。

本文结合2025版中国药典的核心变更内容，系统阐述制剂企业修订药包材标准的关键步骤与实践要点。

一、新版药典中药包材的核心变更解析

新版药典对药包材的标准修订并非孤立调整，而是与《中国药典》“四部”药用辅料与药包材通则的体系优化深度融合，主要变更体现在以下维度：

（一）标准体系的层级化与规范化

新版药典进一步明确了药包材标准的分类框架，将药包材标准分为药典标准（强制性）、注册标准（企业自主制定但需关联审评）、行业标准（如YBB标准）三级，并强化了药典标准的“基础底线”作用。例如：

药典标准：新增“药包材通用要求”专章，明确所有直接接触药品的药包材必须符合“化学稳定性”“生物安全性”“功能适用性”三大基本原则（类似ICH Q3D/ICH M7对杂质与毒性的控制逻辑）。

关联性要求：药包材标准需与药品剂型、生产工艺、贮藏条件“精准匹配”（如注射剂用玻璃瓶需明确耐碱/耐酸性能，吸入制剂用铝塑组合盖需规定气流阻力范围）。

（二）安全性指标的严格化

新版药典对药包材可能引入的“迁移物”“浸出物”“微粒污染”等风险的控制显著加强，具体包括：

化学安全性：

——对重金属（铅、砷、镉、汞）的限量从“总量≤10ppm”细化为分项限值（铅≤0.5ppm、砷≤0.1ppm、镉≤0.05ppm、汞≤0.01ppm），与欧盟药典（Ph.Eur）及美国药典（USP）接轨；

——新增元素杂质（ICH Q3D）控制要求，针对注射剂、眼用制剂等高风险品种，限定1类（如镉、铅）、2A类（如钴、镍）元素的总迁移量（例如注射剂用塑料包装材料中镉的迁移量≤0.001μg/day）。

——残留溶剂：对药包材生产过程中使用的有机溶剂（如环己烷、二氯甲烷）残留限值收紧（例如注射剂用胶塞中二氯甲烷残留从10ppm降至1ppm）。

生物安全性：

——明确要求药包材需进行细胞毒性试验（ISO 10993-5）、致敏性试验（ISO 10993-10）、溶血试验（ISO 10993-4）（原仅注射剂用包材强制，新版扩展至口服制剂直接接触药包材）；

物理安全性：

——对玻璃包装材料的耐水性（1级/2级/3级分类）重新定义（例如注射剂用中性硼硅玻璃需达到1级耐水，即121℃颗粒法耐水性≤0.7mg/dm²）；

——塑料包装材料的氧气透过率（OTR）、水蒸气透过率（WVTR）需根据药品贮藏条件限定（如冷链药品用复合膜OTR≤5cm³/(m²·24h·0.1MPa)）。

（三）与药品关联审评的深度协同

新版药典强调药包材标准需与药品注册资料中的“包材相容性研究”数据相互支撑，具体表现为：

——药包材的材质组成（如塑料的树脂类型、添加剂的种类与比例）、生产工艺参数（如硫化工艺温度）、表面处理工艺（如胶塞的硅化处理）需在标准中明确标注，并与药品生产企业的相容性研究数据（如迁移物谱、吸附试验）形成逻辑闭环；

——对于创新药或改良型新药，药包材标准需随药品注册审评同步更新（例如某缓释制剂采用新型多层复合膜包材，其标准需包含各层材料的阻隔性能验证数据）。

二、制剂企业修订药包材标准的关键步骤

基于新版药典的核心变更，制剂企业需以“品种为核心、风险为导向”，分阶段完成药包材标准的修订，重点包括以下环节：

（一）全品种包材清单梳理与风险分级

企业首先需建立“药品-包材”对应关系数据库，明确所有在产/在研药品的直接接触包材类型（如玻璃瓶、胶塞、铝塑组合盖、复合膜）、供应商信息及现行执行标准（如YBB标准、企业注册标准、药典标准）。

基于药品剂型与临床用途，对包材进行风险分级（参考ICH Q9质量风险管理原则）：

——高风险包材：注射剂用玻璃瓶/胶塞（可能引入玻璃脱片、金属离子迁移）、眼用制剂用容器（需绝对无菌）、吸入制剂用铝罐（气流阻力影响给药剂量）；

——中风险包材：口服固体制剂用铝塑板（需控制塑料添加剂迁移）、外用制剂用塑料软管（需评估微生物污染风险）；

——低风险包材：非无菌口服液体制剂用玻璃瓶（主要关注耐酸性与密封性）。

（二）新版药典要求的逐项对标与差异分析

针对不同风险等级的包材，企业需对照新版药典的通用要求及剂型专属标准（如四部通则“9621 药包材通用要求指导原则”“9622 注射剂用玻璃包材指导原则”），重点分析以下差异：

1. 安全性指标的适配性

化学迁移：若现行标准未规定元素杂质（如镉、铅）的迁移限值，需根据新版药典补充检测（例如注射剂用塑料瓶需检测钴、镍、钒等2A类元素的迁移量，方法采用ICP-MS，限值参考ICH Q3D）；

生物安全性：若包材未进行过细胞毒性试验（如口服固体制剂用铝塑板的塑料膜），需补充ISO 10993-5试验数据（要求相对增殖率RGR≥70%）；

物理性能：玻璃瓶需重新验证耐水性（如中性硼硅玻璃的121℃颗粒法耐水性是否≤0.7mg/dm²）、胶塞需检测穿刺落屑率（≤5个/瓶）。

2. 功能性指标的精准化

阻隔性能：

  对于冷链药品（如生物制品），复合膜的氧气透过率（OTR）需从“常规≤10cm³/(m²·24h·0.1MPa)”调整为“≤5cm³/(m²·24h·0.1MPa)”（新版药典参考USP<671>）；

 密封性：注射剂用组合盖需验证“氦检漏”或“真空衰减法”泄漏率（≤0.1μL/min，符合ISO 11607）。

3. 微生物与无菌要求

   注射剂用胶塞、输液袋需明确“无菌”标准（SAL≤10⁻⁶），并补充灭菌工艺验证数据（如湿热灭菌F₀≥12）；

   非无菌包材（如口服制剂铝塑板）需控制微生物限度（需氧菌总数，霉菌酵母菌），方法参照《中国药典》四部“1105/1106”。

（三）检测方法的验证与更新

新版药典对药包材检测方法的科学性与准确性要求提升，企业需重点关注：

新增方法的适配性：

例如元素杂质检测从传统的原子吸收光谱（AAS）升级为电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）或电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES），

 需验证方法的线性范围（如0.01-10ng/mL）、

 检出限（LOD≤0.001μg/L）、

 精密度（RSD≤5%）；

 迁移试验的规范性

  模拟药品实际贮藏条件（如温度、pH、离子强度）进行迁移试验（参考YBB 00142003-2015），明确提取溶剂（如正己烷模拟油脂类药品）、提取时间（通常24-72小时）、检测靶标（如塑料中的邻苯二甲酸酯类）。

（四）标准文件的修订与内部审核

  企业需基于差异分析结果，修订《药包材内控标准》《供应商质量协议》等文件，重点包括：

标准正文：更新化学安全性限值（如重金属分项ppm值）、

 生物安全性试验要求（如细胞毒性RGR≥70%）、

物理性能参数（如OTR≤5cm³/(m²·24h·0.1MPa)）；

检测方法

  明确检测仪器型号（如ICP-MS）、样品前处理步骤（如微波消解条件）、数据处理规则（如迁移量取3次平行试验的平均值±标准偏差）；

 供应商条款

   在质量协议中要求供应商提供新版药典符合性声明（包括检测报告、工艺变更记录），并约定定期抽检频率（如每季度1次）。

三、实践指导与风险控制建议

（一）过渡期关键动作（2025年8月前完成）

包材再评价：对高风险包材（如注射剂用玻璃瓶）进行全项目检测（化学迁移+生物安全性+物理性能），留存数据作为标准修订依据；

供应商协同：与核心包材供应商召开“新版药典适配会议”，明确供应商需提供的支持（如元素杂质检测报告、灭菌工艺验证文件）；

设备与方法准备：若需新增ICP-MS等检测仪器，需在9月底前完成安装调试与方法验证；若采用迁移试验新方法（如模拟胃肠液提取），需提前优化操作规程（SOP）。

（二）常见风险与应对策略

 风险1：

 现有包材不符合新版药典标准（如玻璃瓶耐水性为2级，而注射剂要求1级）。

应对：优先更换为符合标准的包材（如中性硼硅玻璃1级耐水瓶），若短期内无法更换，需通过工艺验证证明现有包材与药品的相容性（如加速试验6个月无可见异物、有关物质无显著增加）。

风险2：

供应商无法提供新版药典要求的检测数据（如元素杂质迁移量）。

应对：要求供应商委托具备CMA/CNAS资质的第三方检测机构补充检测，或企业自行建立检测能力（如采购ICP-MS并验证方法）。

风险3：

标准修订后与药品注册资料不一致（如包材相容性研究数据未覆盖新版药典新增项目）。

应对：同步更新药品注册资料中的包材相容性章节（如补充迁移物谱分析），必要时与药品审评中心沟通确认。

新版药典对药包材标准的修订，本质是通过更严格的安全性、功能性与科学性要求，保障药品全生命周期的质量可控。制剂企业需以“主动适配、风险预控”为原则，在过渡期内完成从“标准解读”到“落地执行”的全流程工作，既要确保每一类包材符合新版药典的“硬指标”，更要通过供应商协同、检测能力升级与文件体系优化，构建“安全、可靠、可追溯”的药包材管理体系。唯有如此，才能在新版药典实施后实现药品质量的稳步提升，最终守护患者的用药安全。

参考文献

[1] 国家药典委员会. 中国药典（2025年版）[S]. 北京: 中国医药科技出版社, 2025.

[2] 国家药典委员会. 中国药典（2020年版）四部[S]. 北京: 中国医药科技出版社, 2020.

[3] ICH. ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities[S]. 2019.

[4] ICH. ICH M7 Guideline on Genotoxic Impurities[S]. 2017.

[5] ISO 10993-1~10993-12. Biological evaluation of medical devices[S]. 2023.

[6] YBB 00142003-2015. 药品包装材料与药物相容性试验指导原则[S]. 中国医药包装协会, 2015.