摘要：药物分析过程中含量分析方法越多的采用色谱技术，色谱技术灵敏度高，用量少，可以很完美的完成分析任务，而涉及到一些药物，没有紫外吸收，蒸发光检测器，CAD检测器等重复性不好的情况下，我们的分析方法的目光则会定位到滴定上，无论是酸碱滴定，沉淀滴定，还是络合滴定，都给予了药物分析很大的选择空间，今天，我和大家来聊聊非水滴定中的那些事，目前工作两年，从一只药物分析小白成长过程中的一些心得和体验，若要不足，敬请谅解。

原理及应用范围

我们常说的非水酸碱滴定适用于什么样药物呢，需要根据药物结构来进行判定，若我们的药物是一元强酸强碱，在水溶液中进行酸碱滴定，滴定准确度高；但通常我们所做的药物分子有以下几个特点：

1. 水溶性差，多数药物在水中均不溶；弱酸弱碱，在水中的离解常数小于10^-7，在水中突越不明显；

2. 多元酸碱，分步解离常数接近，难以判断终点；

3. 滴定终点难以判断，不知道如何选用指示剂。

非水酸碱滴定正好可以弥补这些缺点，提高溶液的溶解性，提高样品的相对酸度和碱度，增加突越范围。

适用范围：非水滴定可以用于酸碱滴定，氧化还原滴定，配位滴定和沉淀滴定，本次我们主要讨论非水溶液中的酸碱滴定。下面就非水滴定中的一些参数进行讨论；

滴定终点判断-电极的选择

方法1：目前我们判断滴定终点，在传统意义上运用指示剂的变色来判定，选用的依据是根据滴定终点的PH 来选择在此区间变色的指示剂。但是这种传统而古老的方法精确度不够，可能会测定的含量准确度和精密度不够，人为误差较大。

方法2：电位法指示终点，目前梅特勒公司所推出的DGi113和DGi116复合电极用于非水滴定的指示终点的测定。电位法越来越多的用于指示滴定终点，因为用电极测定灵敏度高，准确度高，而现在的复合电极易于操作，越来越受到分析工作者的青睐。

电极注意事项：此类电极的电解液是1mol/L的氯化锂乙醇溶液，电极的里面不应有气泡，由于氯化锂的溶解性不太好，所以，自己添加电解液时应以防有氯化锂析出，若有析出，应及时将固体洗出，先用纯水洗出，再用乙醇清洗，最后添加电解液进去；将电极活化半天后取回再用。

溶剂的选择

质子溶剂：

1. 弱碱类药物滴定：对于弱碱类药物，由于碱性较弱，因此对于溶剂的选择，我们会首选给出质子较强溶剂，通常情况下为弱酸，例如醋酸，丙酸等；药物在溶剂中酸碱性的强弱，不仅和药物本身的孤对电子数目有关，也和他的溶剂（空轨道数）有关系，所以同样的弱碱样品在水中和在醋酸中的碱性会有很大区别。

2. 弱酸类药物的滴定：弱酸类样品首选溶剂是弱碱性溶剂，接受质子较强的溶剂，来提高弱酸的相对酸性，这类常用溶剂有：二甲基甲酰胺，乙二胺，乙醇胺等。

3. 不太弱的酸碱：这类首选两性溶剂，即可以给出质子，又可以接受质子，这一类溶剂和水相似，例如醇类。

    

非质子溶剂：

以上三类统称为质子性溶剂，在酸碱滴定中，有质子的转移，另一类溶剂是无质子溶剂，这一类溶剂不单纯作为溶剂使用，而是和质子容易连用，起到画龙点睛的作用，此类溶剂根据有无作用力非为两类：

1. 偶极亲质子溶剂：此类溶剂本身无质子转移，但是由于偶极作用力具有接受质子的倾向，和本身的略碱性，具有形成氢键的能力，此类溶剂含N，O，F等元素，适用于作为滴定弱酸及混合物的介质。例如：酰胺类，酮类，腈类。

    

2. 惰性溶剂：此类溶剂在非水滴定中，不能单为溶剂，但是可以和以上三类的质子溶剂混合使用，对于滴定过程中可以起到增加溶解性的作用，增大滴定突越，提高准确度。这类溶解有苯，三氯甲烷，二氯甲烷，和二氧六环。

    

每个做药物分析的工作人员均可以根据样品的特性来选择合适的溶剂，或者混合溶剂。

滴定液的选择

1. 碱性物质滴定：高氯酸滴定液，盐酸滴定液等

2. 酸性物质滴定：氢氧化钠滴定液，甲醇钠等。

常见问题讨论

1，电位滴定仪首次参数应该怎么设置

目前市场上的电位滴定仪以梅特勒家的仪器为主，对于我们初次进行滴定的方法摸索的时候，肯定希望用一个合理的方法，我建议大家首次滴定，一切未知的情况下，在滴定液的控制选择增量添加模式，以每滴0.05ml的体积，平衡接受模式选用，固定时间模式每4s或者5s加一滴，或者也可以选用仪器自带的慢速滴定模式；预馈液的体积建议为0，等到方法参数定下来再改进预馈液的体积。

2，样品的质量怎么定

滴定过程中，10ml的滴定台通常建议滴定剂的消耗体积为滴定管的70%-90%之间，这样的体系比较稳定，若是位于之外的话，容易准确度降低。

3，滴定曲线不光滑怎么办

判断曲线是整条曲线都不光滑还是在曲线上升段不光滑

首先，若是整条曲线不光滑，先看一下是不是电极底部有气泡，或者未溶解的颗粒，气泡和盐的析出会影响整个曲线的光滑度。

其次，若是突越期间不光滑，那样品是不是有沉淀产生，附着在电极上，影响了终点的判断，导致突越处检测的电位不够灵敏。

4，样品溶解性能不好怎么办

在我们初步的选用了相对酸碱度较好的溶剂的情况下，发现样品的溶解性不好，我们可以选用一些溶解样品的惰性溶剂添加进去，来增加溶解度，改善突越曲线；若是我们选用了高氯酸作为滴定剂，也可以加入一些稍弱的酸来增加溶解度，例如，盐酸，甲酸等。

5，加入酸酐的量怎么确定

很多的分析工作者，会在非水滴定中加入酸酐来去除反应体系中水的影响，若是我们的化合物中有芳香伯胺或者烷基伯胺，在滴定反应中，易和酸酐发生乙酰化反应，使得滴定的数据发生偏差，导致测定的含量降低；对于工艺成熟的样品，加入酸酐的量应根据化合物的水分计算得出。若工艺不稳定的样品，可以不考虑加入酸酐。

6，高氯酸滴定还是滴定突越不明显怎么办

若是方法开发中，高氯酸-醋酸体系已经试过了各种方法，那可能是这个滴定体系不适用于我们的样品，那么我们可以换一个滴定体系，盐酸作为滴定液，滴定体系可以选用甲醇，乙醇，异丙醇等。

最后希望我有限经验可以帮到大家解决一些问题。