刚刚，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布《自测用血糖监测系统注册审查指导原则》，内容如下：
自测用血糖监测系统注册审查指导原则
本指导原则对自测用血糖监测系统注册申报资料的准备和撰写进行了原则性要求，旨在使申请人明确在注册申报过程中应予关注的重点内容，以期解决本类产品在注册申报过程中遇到的一些共性问题。
本指导原则是对自测用血糖监测系统的一般要求，申请人应依据产品具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据产品具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由并提交相应的科学依据。
本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，申请人和审查人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
一、适用范围
本指导原则适用于体外监测人体血液样本中葡萄糖浓度的检测系统，通常包括血糖仪、血糖试纸和质控品等。
本指导原则适用于非专业人员自测用血糖监测系统。对于供专业人员使用的血糖监测系统，可参照本指导原则适用部分执行。
本指导原则适用于血糖试纸检测系统，不适用于其他可测量血糖的生化分析系统，不适用于无创型血糖监测系统、植入式或非植入连续血糖监测系统。
本指导原则主要用于对整个血糖监测系统进行系统性评价的指导。评价指标是以血糖试纸为主进行编写的，但因实际使用中血糖试纸和血糖仪是不可分割的一个整体，因此本指导原则也包含了血糖仪的部分内容。在注册申报时，血糖试纸和血糖仪应分别根据相应的法规要求进行申报。对于自测用血糖仪，在符合《血糖仪注册技术审查指导原则》的基础上，需同时参考本指导原则相关要求。
二、注册审查要点
（一）监管信息
1.产品名称
根据试剂命名规则，试纸产品一般命名为“血糖试纸（×××）”或“血糖试条（×××）”。×××描述为酶反应方法。如：血糖试纸（葡萄糖脱氢酶法）或血糖试纸（葡萄糖氧化酶法）。
配套仪器一般命名为“血糖仪”、“血糖检测仪”等。
2.分类依据
根据《体外诊断试剂分类子目录》，血糖检测试剂管理类别为Ⅱ类，分类编码为6840。质控品分类与试剂相同。
根据《医疗器械分类目录》，血糖仪的管理类别为Ⅱ类，分类编码为22-02-02。
（二）综述资料
综述资料应包括产品概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史以及其他需说明的内容等。此处主要对产品描述和预期用途提出要求。
1.产品描述
试剂应描述产品所采用的检测原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，质控品的制备方法及赋值情况，如产品检测需要进行校准，应描述校准品的制备方法及溯源情况。检测原理应详细描述产品检测的基本原理、反应过程、信号处理、如何检测及与葡萄糖浓度的关系等。
血糖仪应详述检测原理及实现方式、结构组成、信号采集和处理方法、软件相关算法等。
1.1反应体系中的工具酶相关的问题
血糖监测系统一般基于不同的酶反应原理，通过检测酶反应过程中的电流信号或试纸的颜色变化来反应血糖值。根据反应体系中的工具酶不同，需关注如下问题。
1.1.1葡萄糖氧化酶法（Glucose Oxidase，GOD）
因葡萄糖氧化酶方法的反应过程需要氧气参与，所以海拔高度（氧分压）试验应按相应的要求进行。
1.1.2葡萄糖脱氢酶法（Glucos dehydrogenase，GDH）
葡萄糖脱氢酶法根据联用的不同辅酶，分为三种方法:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（NAD-GDH）、黄素腺嘌呤二核苷酸葡萄糖脱氢酶（FAD-GDH）、吡咯喹啉醌葡萄糖脱氢酶酶(PQQ-GDH）。该方法有一定的局限性，如NAD-GDH、FAD-GDH 方法在测量过程中会与木糖、PQQ-GDH方法会与麦芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖发生干扰反应，可能会使测定的血糖浓度偏高，对于胰岛素依赖的患者可能导致注射胰岛素过量发生危险。因此采用此种方法设计的血糖监测系统，应在说明书中明确注明该方法的局限性，如“该方法在何种情况下（或指明哪些糖类）可能导致血糖检测值过高，检测结果不能作为治疗药物调整的依据。”。
1.1.3其它工具酶或检测方法应关注的可能干扰因素。
1.2产品组成
1.2.1血糖试剂：注明试纸中的各项主要成分的名称、浓度，并标注国际单位。质控品的主要组成内容、主要基质等，共有几个质控水平。明确适用血糖仪的具体型号。
1.2.2血糖仪：注明各组成模块和软件，并明确软件发布版本号。
2.预期用途
应明确写明申报产品用于定量检测新鲜毛细血管全血中的葡萄糖浓度，明确检测部位，首选指尖。
应明确预期使用者，如由熟练掌握该项操作的非专业人员在非医疗环境下（如家中）进行血糖监测。
应明确预期人群，用于非专业人员自测的预期人群为需进行日常血糖监控的糖尿病患者。
必须明确写明产品只用于监测糖尿病人血糖控制的效果，而不能用于糖尿病的诊断和筛查，也不能作为治疗药物调整的依据。
（三）非临床资料
1.产品风险管理资料
参考GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》等相关标准进行产品的风险管理活动。风险管理活动应当基于软件的预期用途、使用场景、核心功能予以实施，并贯穿软件全生命周期过程。申请人应同时识别出自测用血糖监测系统的特定风险，如：
（1）血糖仪和采血器具如果被血液标本污染，在未采取有效的清洁、消毒等控制措施条件下，在不同用户之间共用时，可能导致传播人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或其他血源性病原体。
（2）应充分考虑到自测用户的认知能力，在用户使用过程中因为误操作而产生错误结果或对结果的错误认知导致的风险。如用户未能正确调节/校准血糖仪、使用过期试剂、试纸插入不正确、加入样本量不足等。
（3）用于自测的监测系统，应考虑各种环境条件对系统性能的影响，如温度、湿度、海拔高度等，造成系统性能不稳定及检测结果不准确的风险。
（4）应考虑各种干扰因素对检测值的影响，如各种内源性和外源性物质的干扰、红细胞压积的影响。
（5）设计时应考虑用户使用的便捷性以及结果的易读性。如：测量中移动设备或触摸按钮的影响；取下电池对存储数据或数值的影响；数值显示有缺失，造成测量值的误读；结果超出了显示的测量区间，例如过高或过低；对于视障用户，显示的字形和大小不合适等。
（6）由于血糖试纸和血糖仪是作为完整系统来运行的，当血糖仪和血糖试纸由不同的生产商生产时，应考虑血糖试纸与血糖仪间相容性，以及因血糖仪设计变更导致错误结果的风险。
（7）应考虑软件与传输数据有关的风险，例如有线、无线或蓝牙传输。
上述风险未涵盖血糖自测监测系统可能涉及的所有风险，仅为举例说明，其他未提及风险请申请人自行完善。
2.产品技术要求
申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的有关要求，编写产品技术要求。
申报产品的性能指标应符合现行有效的GB/T 19634《体外诊断检验系统 自测用血糖监测系统通用技术条件》的要求。
3.分析性能研究
自测用血糖监测系统的性能评估应将血糖仪、血糖试纸、质控品等作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。
性能评估应至少包括适用的样本类型、校准品的量值溯源和质控品的赋值、精密度、准确度、线性区间、分析特异性、其它影响检测的因素研究等。
3.1适用的样本类型
申请人应对适用的样本类型及抗凝剂进行适用性确认。如果选择具有代表性的样本类型代替其他可比的样本类型进行分析性能评估，应说明原因并提供证据支持。
自测用血糖监测系统的适用的样本类型为指尖毛细血管全血，也可以为手掌、前臂等替代部位的毛细血管全血样本。如不同采样部位的毛细血管全血样本具有可比性，应选择具有统计学意义数量的替代部位样本（手掌、前臂等）与指尖血样本进行一致性的同源比对研究。选择身体状态稳定的糖尿病患者同时进行指尖、手掌、前臂等部位的采血检测。对指尖采血检测结果与手掌/前臂等部位采血检测结果分别进行回归及相关分析。给出回归散点图、回归方程、相关系数。明确分析结果之间是否存在显著差异，存在的差异是否可被接受。
如在分析性能中采用静脉全血进行替代性研究，应说明采用替代样本的原因并进行不同采样部位全血与静脉全血的等效性研究。应分析检测结果之间是否存在显著差异，存在的差异是否可被接受。
3.2量值溯源和质控品的赋值
申请人应对产品的溯源情况进行详细描述，建议产品应溯源至国际标准品（应注明国际标准物质代码）或有证标准物质，提供溯源链，并对溯源的具体步骤，溯源链逐级的量值传递的方式、不确定度、互换性等进行详细描述。
校准层级中的申请人选定测量程序或申请人常设测量程序可测量全血或血浆样本中的葡萄糖。如果校准过程中，申请人选定测量程序使用的是血浆样本，那么虽然血糖监测系统测量的样本是毛细血管全血，葡萄糖测量结果可报告为全血，也可报告为血浆葡萄糖当量。所以应明确检测结果报告的形式，包括计量单位以及是否根据全血或血浆当量报告结果。如果可同时以全血/血浆当量报告测量值，申请人应该提供转换详情和支持性确认数据。
同时，申请人应解释自测血糖监测系统如何补偿血糖试纸批次之间的差异，即对于每个血糖试纸批次，血糖仪是如何校准或编码的。校准过程一般在出厂前进行，无需用户进行校准操作。每一盒血糖试纸内会提供一个批特异性的代码卡，代码卡中录入该批次校准信息，血糖仪依靠此卡自动进行校准。如血糖监测系统无批特异性的代码卡，请详细描述产品如何定值，并保持不同批次血糖试纸检测值的延续性。
3.2.2质控品的赋值
详细描述质控品的赋值方法及赋值过程。并给出不同浓度质控品的靶值范围，详细描述质控品的基质及其它相关信息。
3.3精密度
3.3.1重复性
请参照GB/T 19634（或ISO 15197） 的相关要求和方法进行多批次的重复性研究，结果应符合标准要求。建议使用静脉全血样本进行研究，可以使用经加标、稀释或糖酵解处理的样本，但应明确说明哪些样本是经过处理的样本。
3.3.2中间精密度
建议采用多个试剂批次、多个血糖仪，由多个操作员进行多日测量。可以采用企业内部制备的质控样本进行研究。
表1 精密度评价用血糖浓度
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区间
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血糖浓度范围(mmol/L)
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血糖浓度范围(mg/dL)
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1
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1.67～2.78
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30～50
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2
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2.83～6.11
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51～110
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3
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6.16～8.33
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111～150
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4
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8.38～13.88
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151～250
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5
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13.93～22.20
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251～400
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选择5个浓度的足量样本，5个血糖浓度应尽可能均匀分布在产品的线性范围内（见表1）。采用至少3批血糖试纸、不少于10台血糖仪分别进行试验。
每台血糖仪使用的血糖试纸均应取自相同小瓶或包装。每天采用每台血糖仪对每种血糖浓度区间（如表1所列）的1份样本进行至少1次测量，至少持续10天。应涵盖至少3个生产批次的至少10个小瓶或包装的至少500个血糖试纸。
每个浓度的血糖检测试验应分别进行统计，统计数据包括：检测批内精密度、检测批间精密度（日内精密度）、日间精密度、仪器内精密度、仪器间精密度，统计结果应包含测量值的平均值及对应的标准差（SD）和变异系数（CV）。然后根据上述结果计算试验的总不精密度，包括标准差的95%置信区间。
3.3.3有关评估的下述内容应在研究资料中体现：
检测样本的葡萄糖浓度，并说明葡萄糖浓度是用何种方法确定的。
检测的样本类型（样本基质、来源、抗凝剂、样本制备、质控品等）。
检测的样本个数。
使用的血糖仪及血糖试纸的型号、血糖仪序列号、试纸批号、数量等。
评价的时间及时间间隔。
使用的统计学方法。
评价结果及对评价结果解释。
对评价过程中的离群点及其它问题进行解释。
3.4准确度
如申报系统可用于多个采血部位，在准确度研究中应覆盖所有声称的部位。每种采血部位应选择不少于50例样本进行研究，血糖浓度尽量覆盖产品的线性范围，样本数量和浓度要求见表2。
表2 用于系统准确度评价的样本血糖浓度
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区间编号
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样本例数
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血糖浓度范围
mmol/L
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血糖浓度范围
(mg/dL)
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1
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2
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≤2.78
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≤50
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2
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8
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>2.78～4.44
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>50～80
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3
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10
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>4.44～6.66
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>80～120
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4
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15
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>6.66～11.10
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>120～200
|
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5
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8
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>11.10～16.65
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200～300
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6
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5
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>16.65～22.20
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> 300～400
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7
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2
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>22.20
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> 400
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准确度研究可通过申报产品检测结果与参考血糖值的偏倚进行评价，也可与临床实验室方法进行方法学比较研究。采用参考血糖值进行准确度评价，应该使用符合溯源性要求的参考测量程序对被测样本进行赋值，一般以至少重复测量两次的结果平均值作为参考血糖值。临床实验室方法应是境内已批准上市的产品，其精密度和准确度应已得到充分验证，且可追溯到更高级的方法或标准品。应尽量选择溯源性相同，样本类型、检测范围、检测原理和参考范围等具有可比性的产品作为临床实验室方法。
为避免糖酵解带来的误差，需保证每份样本由申报系统检测和参考测量程序赋值或实验室测量方法检测的时间间隔不超过30分钟。
参照GB/T 19634或ISO 15197中对系统准确度的相关要求评价上述两种方法的研究结果。
（1）与参考血糖值的对比评价
自测结果与参考血糖值的对比：以参考血糖值为X轴，以自测人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析。给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。
（2）与临床实验室方法进行方法学比较
申报系统和对照系统的对比：以专业检验人员使用临床实验室方法检测结果为X轴，以自测人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图，并进行回归及相关分析，给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。
（3）报告中应明确的内容
检测的葡萄糖浓度范围、红细胞压积范围，建议参照ISO 15197的要求。
对照方法和申报产品的相关信息：型号、批号、溯源性、数量等。
参考测量程序或临床实验室方法的相关信息：仪器及试剂的批号、型号溯源性等。
收集的样本类型：采血部位、基质、抗凝剂等。
为获得极端浓度样本所进行的处理情况。
自测人员的纳入及排除标准。
自测人员人口统计学描述（年龄、性别、教育、种族等情况）。
血糖仪检测的环境情况描述（温度、湿度等）。
使用的统计方法及异常值的鉴别情况。
评价结果及对评价结果解释。
3.5线性区间
应使用全血样本进行线性区间的研究。建议采用高值与低值样本混合的方法配制至少11个浓度间隔样本。各样本浓度应覆盖血糖监测系统的线性区间。对于部分对临床结果有重要影响的区间，需要考虑额外增加样本进行检验。为获得高值或低值浓度样本，可以使用加标、稀释或糖酵解的静脉全血样本。详述样本的制备过程。
采用实验室参考方法确定每份样本的标准血糖浓度值（即参考值），详述参考值的确定方法。再对每份样本进行多次重复检测，计算平均值。以标准血糖浓度值（参考值）为X轴，以血糖监测系统测定的均值为Y轴做图，并进行线性回归分析。提供散点图、线性回归方程、线性相关系数（r）及线性偏差，判断结果是否满足可接受标准。
为了满足用户的临床需求，申报产品应能够准确测量2.78mmol/L（50 mg/dL）至22.20mmol/L（400mg/dL）范围内的血糖，否则应该提供采用替代测量范围的临床依据。
3.6分析特异性
3.6.1干扰研究
至少应该在高、低两个血糖浓度水平进行评价，如目标血糖值为2.78 ~5.56 mmol/L和13.89 ~19.44 mmol/L。
申请人应描述各种主要影响检测过程的内源性及外源性物质对检测的影响程度，及其允许的浓度范围。表3中列出了建议研究的血糖检测干扰物质。应在可能观测到的最高浓度下测试以下干扰物质；如果观测到显著的干扰，则应对干扰物进行稀释，以确定干扰可接受时的干扰物浓度。
表3 已知的或潜在的干扰物质列表
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干扰物质
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对乙酰氨基酚（扑热息痛）
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抗坏血酸盐（抗坏血酸）
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胆红素
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胆固醇
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肌酸酐
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多巴胺
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乙二胺四乙酸（EDTA）*
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半乳糖
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龙胆酸
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谷胱甘肽
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血红蛋白
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肝素*
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布洛芬
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艾考糊精
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左旋多巴（L-3,4-二羟基苯丙氨酸）
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麦芽糖
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甲基多巴
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碘解磷定（PAM）
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水杨酸盐
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甘油三酯
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尿酸盐（尿酸）
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木糖
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糖醇**
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*该表格中纳入的EDTA和肝素是作为治疗物质而非样本制备中的抗凝剂。
**所有常见糖醇，包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇，均应该单独检测。
建议采用以下方法进行研究：
首先，选择每个目标血糖浓度下的样本，使用实验室参考方法重复检测每个血糖样本，以确定样本中的血糖浓度。
然后，将不同血糖浓度的全血样本各分为两组，一组为对照样本，另一组为试验被测样本。将不同浓度的干扰物质分别加入被测样本中，如加入物为溶液状态，应尽量不影响样本的基质（加入量建议不大于原体积5%），并在对照样本中加入相同体积相同基质的溶剂，溶剂应不对检测产生新的干扰。
表4 建议的总结表格式
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干扰物质
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平均血糖值（对照）
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干扰物浓度
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对照样本平均值
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测试样本平均值
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偏倚
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%
偏倚
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%偏倚的置信区间
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对乙酰氨基酚
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4.72mmol/L(85mg/dL)
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1.11mmol/L
(20mg/dL)
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17.22mmol/L(310mg/dL)
|
1.11mmol/L(20mg/dL)
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重复测量对照样本和被测样本，计算每个对照和测试样本的重复测量结果的平均值。针对潜在干扰物的各种浓度，使用对照样本/测试样本的结果计算偏倚和偏倚百分比（及其95％置信区间），如表4。在试验前应预先设定偏倚的可接受范围，如干扰物浓度的偏倚超过此范围，即说明此浓度的干扰物质已经影响了血糖的测量。申请人应在产品说明书中明确注明何种物质在何种浓度会对检测产生干扰。
3.6.2红细胞压积
红细胞压积的变化可能对整个血糖监测系统产生影响，因此要对不同压积的全血样本进行相应的研究，评价后应给出血糖监测系统的允许压积范围。由于大多数预期人群的红细胞压积水平在20%至60%之间。因此，建议设置20-60%的红细胞压积范围。建议对至少3种不同血糖浓度的样本，进行红细胞压积的干扰研究。样本目标浓度范围为：1.67~2.78 mmol/L(30~50mg/dL)、5.33~8mmol/L(96~144mg/dL)和15.56~23.33 mmol/L(280~420mg/dL)，可以通过加标或糖酵解获得所需的血糖浓度。
对于每份样本，可在离心后通过控制血浆与细胞压积比获得特定的红细胞压积百分比。红细胞的压积水平应覆盖申报产品声明的范围，并保持不高于10%的检测间隔。例如，如果声明的红细胞压积范围是20-60%，检测间隔为5%,则应该在20、25、30、35、40、45、50、55和60%红细胞压积处对样本进行检测。
采用实验室参考方法确定每份样本的参考血糖值，对不同红细胞的样本进行多次重复检测，计算测量值的平均值和标准差。将每次重复检测结果与该样本的参考值进行比较，进行偏倚分析，计算偏倚和偏倚百分比（及其95%置信区间）。为确定细胞压积对血糖监测系统测量值的影响，还应该计算各样本平均血糖浓度偏倚和中等水平样本（建议42%±2%）平均偏倚之间的差值，一般绝对偏差应不超过±0.55mmol/L（10mg/dL）,相对偏差应不超过±10%。评价程序可参考GB/T 19634或ISO 15197。
表5 XXX血糖浓度下压积对血糖检测的影响
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红细胞压积百分比
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血糖监测系统检测血糖值（检测全血，给出血浆结果）
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申请人常设测量程序检测血糖值【血浆（血清）结果】
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相对于申请人常设测量程序的偏差
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平均血糖浓度偏倚和中等水平样本平均偏倚之间的差值
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20%
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25%
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30%
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...
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50%
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55%
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60％
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3.8其它影响检测的因素
3.8.1温湿度对监测系统的影响
温湿度的研究应至少包括四个极端温度和湿度组合（高温度／低湿度；低温度／高湿度；高温度／高湿度；低温度／低湿度）。在不同操作温度和湿度条件下，对全血样本进行的检测结果与参考值进行对比研究。通过试验确定上述条件的最佳组合，给出监测系统工作的允许温度、湿度范围。
3.8.2海拔对监测系统的影响
采用葡萄糖氧化酶的方法还应进行海拔高度对血糖监测系统影响的评价。研究建议在不同海拔高度条件下，对全血样本的检测结果与参考值进行对比研究，建议最高海拔高度不低于3000米。海拔高度的研究可以用氧分压进行替代研究，进行替代研究时需明确替代研究中氧分压相当的海拔高度，及其依据文件。通过试验确定允许的海拔高度或氧分压，给出监测系统工作的允许海拔高度。如未进行海拔高度相关的评价，应提供合理依据，并在说明书中注明该产品只能在海平面高度附近使用。
3.8.3样本体积对监测系统的影响
应选择适当的评价方法研究样本体积对血糖检测的影响，并给出监测系统工作的允许样本体积范围。
4. 稳定性研究
稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。血糖仪的稳定参考相关指导原则进行研究。
稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。
4.1 血糖试剂的稳定性
稳定性研究主要包括实时稳定性、运输稳定性、开封稳定性等。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。稳定性研究的保存条件应考虑不同温、湿度组合的情况。
4.2适用样本的稳定性
申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型及不同采血部位样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。自测用样本一般为即采即用。样本稳定性内容的研究结果应在说明书【样本要求】中进行详细说明。
5.参考区间
因已经有国际/国内公认、统一的参考区间和医学决定水平，申请人可参考相关指南或标准文件，给出以下情况下的参考区间。
早餐前（空腹）的血糖值的推荐控制范围
餐后（糖负荷后）2小时的血糖值的推荐控制范围
如预期人群包含特殊人群，如孕妇等，应给出特殊人群的参考区间。
可参考《参考区间建立注册技术审查指导原则》的相关要求进行参考区间的验证。
（三）临床评价资料
根据现行法规要求：血糖仪可免于进行临床评价，血糖试纸根据自测的预期用途完成临床试验。用于专业检测（含新生儿）的检测试纸，因其预期人群不同，其临床评价资料另行要求。
1.血糖仪免临床评价
血糖仪的免临床评价请参考相关指导原则的要求提交对比资料。与同类已上市产品的对比中，申请人应将作为比对的产品与申报产品的异同点明确标注，除通用要求外，主要内容还应包括以下方面：
表6 血糖仪与已上市产品对比表
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项目
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对比产品（型号、生产厂家）
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申报产品（型号、生产厂家）
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检测方法
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电流分析法
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所用酶
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葡萄糖氧化酶
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介质
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铁氰化钾
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电极
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样本类型
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湿度范围
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电池类型
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测量范围
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红细胞压积范围
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测试时间
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样本量
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温度范围
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采血部位
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结果储存量
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仪器尺寸
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2.自测用血糖试纸的临床试验要求
2.1产品临床性能评价
2.1.1临床试验机构
临床试验应在不少于2家（含2家）、具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展。
2.1.2对比方法
建议采用临床实验室参考方法或临床实验室方法作为对比方法。临床实验室方法的精密度和准确度应已得到充分验证，且可追溯到更高级的方法或标准品（如：国际公认的方法）。临床实验室方法应是境内已批准上市的产品（如：与生化仪或葡萄糖测定仪等配套使用的葡萄糖测定试剂）。不建议选择已批准上市的自测用血糖监测系统作为对比方法。
应尽量选择溯源性相同，样本类型、检测范围、检测原理和参考范围等具有可比性的产品作为临床实验室方法。各临床试验机构的对比方法应一致。
2.1.3受试者选择和临床样本
临床试验受试者应来自产品的预期使用人群，应为需要进行血糖自我监测的受试者，应主要为糖尿病患者（应尽量纳入各种类型的糖尿病患者），可少量纳入其他需要进行血糖监测的非糖尿病患者。此外，还应纳入其他可能存在干扰因素的病例。
临床试验受试者应无医学或实验室检验相关专业背景，符合产品预期适用范围，并能代表不同年龄段、不同教育水平和不同专业背景。受试者之前应未参与涉及申报产品的任何研究或活动。
应明确受试者的入选、排除及剔除标准，相关标准的设定应有充分依据。
可进行血糖自我监测的样本类型一般为毛细血管全血，常用的如：指尖血、手掌血或前臂血。除下述特殊情况外，临床试验均应采用临床原始样本进行试验，且每种样本类型的血糖浓度均应尽可能覆盖申报产品的检测范围。
2.1.4样本量
针对每种样本类型（如：指尖血、手掌血或前臂血等），建议纳入不少于200例受试者进行临床试验，应包括至少10个血糖浓度<80 mg/dL（4.44mmol/l）的样本（低值样本），以及至少10个血糖浓度在250 mg/dL（13.88mmol/l）和申报产品声称的检测范围上限之间的样本（高值样本），并应纳入申报产品检测范围内的极低值和极高值样本。如极低值和极高值样本确实难以获得，应充分阐述无法获得的理由，酌情采用人工制备样本，通过对血糖浓度进行调整获得人工样本，并详细描述血糖调整方法及定值过程，血糖浓度的调整过程不应影响样本的基质，不能带来新的干扰物质。
如在上述样本量条件下，产品临床性能不满足临床使用需求，建议采用合适的统计学模型估算样本量。
2.1.5临床试验方法
受试者应按照申报产品说明书的要求，自行采集毛细管全血并进行检测。
如对比方法适用于毛细管全血样本，临床试验机构的研究人员应在受试者完成检测后另外采集一份毛细管全血，按照对比方法说明书的要求进行检测。
如对比方法不适用于毛细管全血样本，临床试验可采集对比方法适用的静脉全血样本（一般为血清或血浆）进行对比方法的检测。
针对每个病例，申报产品和对比方法检测的时间间隔不超过30分钟。
受试者事先未进行过任何培训，研究人员不能对受试者提供任何指导或帮助。受试者应相互隔离，以免受其他受试者或研究人员的影响。
2.1.6统计分析
2.1.6.1应提供所有检测数据，应对入组人群进行人口学分析，包括年龄、性别、糖尿病类型、受教育程度等，并进行描述性统计分析。应参考相关标准等绘制散点图，计算相关系数，进行回归分析，并计算回归方程斜率和截距的95%置信区间。
2.1.6.2可采用如下任一方法评价临床试验结果的可接受性。如采用其他的可接受标准，应提供充分的依据，证明可接受标准的合理性。
方法一：根据下表提供每种样本类型的分析结果。其中，X表示：与对比方法相比在指定差异范围内的样本数量，Y表示样本总数。
表7 分析结果
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在±5%
范围内
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在±10%
范围内
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在±15%
范围内
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在±20%
范围内
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X/Y (%)
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X/Y (%)
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X/Y (%)
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X/Y (%)
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例如，建议临床试验结果的接受标准为：在申报产品声称的检测范围内，95%的受试者检测结果位于对比方法检测结果的±15％以内，99％的受试者检测结果位于对比方法检测结果的±20％内。
方法二：根据下述两个表格提供每种样本类型的分析结果。其中，X 表示：与对比方法相比在指定差异范围内的样本数量，Y表示：特定浓度范围内的样本总数。
表8 葡萄糖浓度<5.55 mmol/l（<100 mg/dl）时的结果
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±0.28 mmol/l范围内（± 5 mg/dl范围内）
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±0.56 mmol/l范围内（±10 mg/dl范围内）
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±0.83 mmol/l范围内（± 15 mg/dl范围内）
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X/Y (%)
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X/Y (%)
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X/Y (%)
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表9 葡萄糖浓度≥5.55 mmol/l（≥100 mg/dl）时的结果
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±5%范围内
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±10%范围内
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±15%范围内
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X/Y (%)
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X/Y (%)
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X/Y (%)
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例如，建议临床试验结果的接受标准为：至少95%的受试者检测结果在对比方法检测值的±15 mg/dL（<100 mg/dl）和±15%（≥100 mg/dL）范围内。
确定是否满足接受标准的具体过程如下：计算葡萄糖浓度<5.55 mmol/l（<100 mg/dl）时，受试者检测结果在对比方法检测值的±0.83 mmol/l（±15 mg/dl）范围内的测量值的数量A；计算葡萄糖浓度≥5.55 mmol/l（≥100 mg/dl）时，受试者检测结果在对比方法检测值的±15%范围内的测量值的数量B；然后，将（A+B）除以所有测量值的数量，得到的百分比数值应不低于95%。
2.1.6.3特殊情况下，如临床性能无法满足上述标准，应提供合理的解释或提供相关证据，以证明临床试验结果可接受。针对与对比方法相比差值>20％的受试者检测结果，应结合临床进行充分的分析，并提供合理的解释，证明在预期使用环境中，上述结果不会影响用户使用。
2.2可用性评价
可用性评价的目的在于确认说明书易读性。入组人群应参考“2.1.3中受试者选择和临床样本”中的相关要求，进行可用性评价的所有受试者应填写统一的问卷调查，问卷调查的内容应包括血糖仪和血糖试纸的使用等（如：样本采集、检测过程及结果判读等）各个方面，具体内容可参考附件1。建议受试者进行评分（如：非常满意=5分，满意=4分，一般=3分，不满意=2分，非常不满意=1分），以对产品说明书易读性进行总体评价。
应在中国境内至少一家临床试验机构进行不少于50例适用人群的可用性评价。如“2.1产品临床性能评价”在中国境内进行，可用性评价的受试者可来自该部分受试者。
2.3 境外临床试验数据的认可
境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。应提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。
注册申请人应根据临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的科学性，分析确认境内外临床试验数据是否存在差异。如存在，申请人应视情况在中国境内补充临床试验或提供其他证据。
2.4 临床评价资料的形式要求
申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等法规文件要求提交临床评价综述、各机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结以及临床试验报告。资料内容及格式应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求，其中临床试验数据库应符合《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》的相关要求。
临床试验数据汇总表作为临床试验小结的附件提交。数据表中应包括检测病例的编号、年龄、性别、样本类型、红细胞压积、临床诊断背景信息、申报产品检测结果、对比方法检测结果等。
（四）产品说明书和标签样稿
血糖试纸说明书的内容及格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。血糖仪说明书应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的规定。
产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。
说明书的编写应尽量使用清晰简洁的文字和结构简单的句子，以使非专业使用者可容易阅读并理解各项内容的含义。对说明书中的重要内容使用粗体字进行标注以提醒使用者，有必要时可用图例的形式形象解释相关内容，以便于理解。
血糖试纸说明书编写及内容的具体要求见附2。
三、参考文献
[1]国家药品监督管理局.关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药监局公告2021年第122号[Z].
[2]国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂说明书编写指导原则.国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号.[Z].
[3]国家药品监督管理局.关于发布免于临床试验体外诊断试剂目录的通告:国家药监局通告2021年第70号[Z].
[4]国家药品监督管理局.定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则:国家药监局通告2022年第32号[Z].
[5]国家药品监督管理局.免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第74号[Z].
[6]国家药品监督管理局.关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告:国家药监局通告2021年第72号[Z].
[7]食品药品监管总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则:食品药品监管总局通告2018年第13号[Z].
[8]GB/T 19634-2021,体外诊断检验系统 自测用血糖监测系统通用技术条件[S].
[9]WS/T 781-2021,便携式血糖仪临床操作和质量管理指南[S].
[10]Blood Glucose Monitoring Test Systems for Prescription Point-of-Care Use, Guidanes for Industry and Food and Drug Administration Staff[Z].
[11]Labeling of Home-Use In Vitro Testing Products ; Approved Guideline[Z].
[12]ISO 15197:2013,In vitro diagnostic test systems — Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus[S].
[13]Total Product Life Circle for Portable Invasive Blood Glucose Monitoring Systems[Z].
[14]Point to Consider for portable Blood Glucose Monitoring Device Intended for Bedside Use in The Neonate Nursery[Z].
[15]中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[Z].
[16]Point to Consider for Collection of Data in Support of In-Vitro Device Submissions for 510(k) Clearance[Z].
[17]Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline[Z].
[18]Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples ; Approved Guideline-Second Edition[Z].
[19]Evaluation of Precision Performance of Clinical Chemistry Device; Approved Guideline[Z].
[20]Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved Guideline[Z].
[21]Self-Monitoring Blood Glucose Test Systems for Over-the-Counter Use Guidance for Industry and Food and
Drug Administration Staff[Z].
[22] 食品药品监管总局.医疗器械分类目录:食品药品监管总局通告2017年第143号[Z].
[23] 食品药品监管总局.体外诊断试剂分类子目录:食品药品监管总局通知2013年第242号[Z].
附：1.可用性评价问卷调查内容
2.血糖试纸说明书的基本要求
附1
可用性评价问卷调查内容
1.电池安装及更换
2.密码卡的插入及更换
3.试纸是否容易插入检测仪器
4.仪器按钮是否容易使用
5.屏幕的大小及可见度是否合适
6.屏幕中显示的数值及警告信号等是否容易阅读
7时间日期是否容易设置
8.记忆查询是否易于操作
9.检测用血液的体积（用血量）是否合适
10.获得结果的速度（检测时间）是否满意
11.显示的菜单是否易于操作和理解
12.安装和取下采血针是否容易
13.采血笔是否容易使用
14.对显示的各种警告是否理解
15.血糖检测系统是否容易使用
16.血糖仪的大小是否合适
17.试纸条是否容易从瓶子中取出，是否容易拿捏。
18.在检测带上点样是否容易
19.检测仪上的按钮是否容易辨别（是否应用不同颜色）
20.对产品说明书进行评价：
（1）说明书大小是否合适
（2）说明书中的文字大小是否合适
（3）说明书中使用的语句是否易于理解
（4）对于说明书中所叙述的各项内容是否易于理解
（5）说明书中的图例大小是否合适。
（6）按照说明书的叙述无需专业人士帮助是否可以单独完成检测
21.应让使用者对整个系统作一个整体评价。
附2
血糖试纸说明书的基本要求
【产品名称】
通用名称：血糖试纸
英文名称（如适用）：Blood Glucose Test Strips
【包装规格】
××片试纸/盒
【预期用途】
1.应明确写明产品主要用于定量检测新鲜毛细血管全血中的葡萄糖浓度。
2.写明产品所适用的其它样本类型。
3.明确写明该产品可以由患有糖尿病的用户在家中或非专业医疗环境下进行血糖监测。
4.说明此产品只用于糖尿病患者血糖水平的监测，不能用于糖尿病的诊断和筛查。
【检验原理】
详细描述产品进行血糖检测的原理，主要反应酶及辅酶、底物等内容，如NAD-GDH 、FAD-GDH、PQQ-GDH、GOD等。并详细描述检测过程，应使用反应方程式的形式对检测原理进行详细描述。
【主要组成成分】
1.注明试纸中的各项具体成分的名称、浓度各是多少。
2.列明不包含在产品中但需配合使用的产品。
3.应写明配套质控品的上市信息。
【储存条件及有效期】
1.写明未开封产品的储存条件，如温度/湿度范围、是否避光保存等。应明确写明禁止冷冻，禁止储存于温度及湿度过高的场所等。
2.写明开封后产品的储存条件，开封后产品如何使用，如何正确保存。如开封后应将瓶盖拧严，取出的试纸条应立即使用等。
3.写明未开封产品的有效期，应明确写明产品效期的具体时间，如2年。
4.写明开封后产品储存有效期的具体时间。
5.明确写明不得使用已过有效期的试纸。
6.注明如试纸存放不当，将对检验结果产生影响。
【适用仪器】
说明与血糖试纸配套使用的血糖仪的具体型号。如试纸有多个适用仪器，每个适用仪器均应进行完整的分析性能评估。
【样本要求】
1.如采集样本不能马上进行检测，应明确样本处理及储存的具体要求（如离心后冷藏保存等），以及检测时样本的处理方法。
2.明确检测所需的样本量，并应给出如第一次加样过多或过少时应如何处理。
3.须明确样本中可能存在的影响检测结果的干扰物质、干扰可接受时的干扰物浓度，以及干扰物质对检测结果的影响程度。
4.明确红细胞压积对样本检测的影响，必须写明检测允许的红细胞压积范围。
7.如血糖水平的检测可以采用除手指以外的其它替代部位（如手掌、前臂等）进行，则应明确说明选择性采样位点和手指检测是否具有等效性，并且明确说明在何种条件下具有等效性。如不能提供充分的证明，应提供明确的说明（如在葡萄糖水平快速改变时，饭后、服用降糖药、锻炼时或锻炼后等，选择性检测位点的检测结果可能与手指检测结果存在差异）。
【检验方法】
1.首先应对不同使用者的检测频率、检测时间段进行详细说明，或明确此项内容应遵照医嘱进行。
2.应强调使用者在检测之前所应做的各项准备工作，如空腹检测前需等待的时间等一些完成检测应作的所有准备。
3.明确写明所有检测所需的必备物品，如血糖仪、试纸、试纸所带的批特异性代码卡（如适用）、质控液、采血笔（需注明采血笔仅供个人专用，不得多人共用）、采血针（一次性使用）等。
4.明确写明血糖试纸只能与配套血糖仪一起使用。
5.必须满足的试验条件：明确写明试验条件，如温度、湿度、海拔等的具体要求。
6.批特异性代码卡如何安装及更换（如适用）。
7.质量控制程序：明确如何对质控液进行检测、检测的频率、在何种特殊情况下应进行质控检测（如用户怀疑血糖监测系统没有正常工作）、检测结果的解释等内容。应清楚解释质控结果的含义，使非专业人员可以清楚的了解质控结果的意义，以便使用者可以正确进行血糖检测。必须明确说明如检测结果不在质控液标注的靶值范围内，使用者应如何处理。
建议提供至少两个水平的质控液。
8.详细描述血糖检测的具体步骤：
注：此项描述必须详细具体，应使用户可按照此说明顺利进行血糖自测。（此部分内容应用粗体字进行标注）
8.1应详细写明样本的收集过程，每一步的详细操作过程。
8.2应清楚地标注如果检测时的样本量过少或者过多时正确的处理方法以及此时的检测结果是否准确等信息。
8.3明确标注检测过程中每个步骤所需的时间，如系统准备就绪后多长时间内需将样本滴入检测试纸内等。
9.试验结果的读取：
明确试验结果如何读取，数据读取的成功和失败如何确定，试验数据的单位及不同单位值的意义。
10.试验过程中可能出现的问题进行详细说明，并给出相应的解决办法。
【参考区间】
给出推荐的血糖值控制范围，并说明该推荐值确定的方法或来源：
早餐前（空腹）的血糖值推荐的控制范围
餐后（糖负荷后）2小时的血糖值的控制范围
建议列出低血糖分级，提示低血糖风险。
【检验结果的解释】
1.写明多长时间能获得检测结果。
2.首先说明如何判断检测结果的正常或异常。
3.明确检测结果是基于血浆还是全血的结果，并将全血及血浆结果的差异进行说明，以提醒使用者正确理解检测结果。
4.对检测结果的单位进行说明，mg/dL、mmol/L。
5.应对产品的“高”及“低”指示标志进行相应的说明，给出“高”及“低”所代表的具体数值。当测量的血糖低于或高于血糖系统声明的测量范围时，应明确提示结果信息。例如，血糖仪的测量范围低至2.78mmol/L，低于2.78mmol/L测得的所有血糖值建议提示“低于2.78mmol/L”或“低于测量区间”等类似或警告信息。
6.说明可能对试验结果产生影响的因素：
（1）如温度、湿度、海拔如超出给定范围后可能产生的影响情况。
（2）样本量过多或过少对结果可能的影响。
（3）各种干扰物质可能对结果产生的影响。
（4）红细胞压积变化对血糖检测结果的影响，及允许范围。
（5）高血脂对血糖检测结果的影响及允许范围。
7.在一些情况下应进行重新检测或确认试验。
（1）如末梢循环不佳，出血量不足，可能影响检测结果，且有可能检测结果不能反应身体内的真实生理状况，此时应去医疗单位由专业人员进行检测。
（2）如血糖测试结果与用户的自我感觉不符时，应给出相应的解决办法。如不能找出原因应提醒使用者与专业人士联系解决问题，或到医院进行常规的血糖检测，明确禁止根据检测结果注射胰岛素。
【检测方法的局限性】
明确说明检测方法存在的内在影响因素。如：
1.PQQ-GDH方法可能受麦芽糖和木糖及半乳糖等其它糖类的影响使血糖检测结果偏高，并给出上述物质浓度大于多少有可能影响结果。对特殊患者如透析病人的检测结果也可能偏高。提醒使用者如其有可能受上述物质的影响，则应慎重对待检测结果。
2.GOD检测方法的检测需要氧气的参与，应明确海拔高度对血糖检测的影响，并给出检测允许的海拔高度。
3.应明确标注，该检测方法只能用于糖尿病患者血糖水平的监测，不能用于糖尿病的诊断和筛查，亦不能用于其它与糖代谢紊乱有关的葡萄糖检测。
4.患者处于特殊情况时（如脱水、缺氧、血糖过高的高渗状态、低血压、休克、酸中毒等）检测结果可能会出现偏差。
【产品性能指标】
请将分析性能评估资料中的评价结果写于此项内，如溯源性、精密度、准确度、线性区间、分析特异性等。
【注意事项】
1.请明确写明检测结束后采血笔、采血针、试纸应如何处理。
2.明确写明该产品只用于体外诊断。
3.明确写明采血笔只能供专人使用，不能多人共用。
4.如该产品含有人源或动物源性物质（质控液等），应给出具有潜在感染性的警告。
5.注明如质控液有溢出情况应如何处理。
6.再次重申结果读取及结果解释的相关注意事项。
7.写明如不按照标准的操作程序进行检测，则可能产生错误结果。
8.再次重申产品保存的注意事项。
9.再次重申检测血糖时对周围环境的要求及注意事项。
10.建议使用者应将其使用的血糖监测系统与良好维护的临床实验室测量程序（实验室常规血糖检测仪）进行定期的比较，以确定血糖监测系统是否处于正常工作状态。
11.提醒用户不得使用过期、被损坏或污染的试纸条。
【参考文献】
注明引用的参考文献。
【基本信息】
按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。
【医疗器械注册证书编号】
按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。
提交注册申报资料时此项内容应空缺。
【说明书核准及修改日期】
按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。
提交注册申报资料时此项内容应空缺。
